空间基因枢纽揭示脑癌的潜在致病因素

摘要： 新研究表明，脑细胞内DNA的折叠方式对胶质母细胞瘤（最致命的脑癌之一）有重要影响。研究者发现癌细胞中基因聚集成3D“枢纽”协调促肿瘤活动，即便无突变。用CRISPR干扰破坏这些枢纽会削弱癌细胞生长和组织能力。这些发现表明，针对3D空间中的DNA折叠和基因调控可能为胶质母细胞瘤和其他癌症开启新治疗策略。

关键事实：

• 3D基因枢纽：胶质母细胞瘤细胞形成高度连接的DNA枢纽推动癌症进展。
• CRISPR破坏：使这些枢纽沉默可减少胶质母细胞瘤细胞的肿瘤样行为。
• 更广泛影响：在其他16种癌症类型中发现类似枢纽，表明存在共同机制。

来源：威尔·康奈尔大学

威尔·康奈尔医学院研究者的临床前新研究表明，脑细胞核内DNA的折叠方式可能是理解胶质母细胞瘤（一种毁灭性脑癌）的关键。4月3日发表于《分子细胞》的研究结果，基于基因在三维空间的连接和调控方式，为思考癌症（超越基因突变）提供了新视角。

但研究者分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时发现，致癌基因聚集在一起，并与其他未知与胶质母细胞瘤有关的基因协同作用。

“胶质母细胞瘤是最具侵袭性且无法治愈的肿瘤之一。虽然我们对其突变和特征基因了解很多，但仍没有有效阻止它的方法。”威尔·康奈尔大学医学分子生物学副教授Effie Apostolou博士说，他是该研究的共同负责人。“现在，我们对这个问题有了新视角。我们可能有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并确定潜在的可作为靶点来消除它的控制中心。”

新视角涉及一个基本的二分法：当DNA首尾相连拉伸时，人类基因组约6英尺长，但它必须装入比沙粒小80倍的细胞核中。为此，DNA多次折叠，使线性分子上相距甚远的区域靠近。

“通过检查3D空间中的DNA组织，我们发现了一些枢纽，多个看似不相连的基因区域实际上能够交流并协同工作。”Apostolou博士说。

在健康人身上，枢纽协调正常生理过程，如胚胎发育。

研究的共同第一作者包括在Apostolou博士实验室工作、纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的外科住院医师Sarah Breves博士，以及意大利热那亚意大利理工学院的Dafne Campigli Di Giammartino博士。

3D基因枢纽：结构决定功能 在健康人中，参与胶质母细胞瘤枢纽的DNA区域通常是静止的，即细胞不利用附近基因产生影响细胞功能的蛋白质。

研究者想知道如果使疑似与癌症相关的枢纽沉默，胶质母细胞瘤细胞会发生什么。

经纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心接受治疗患者同意，他们从肿瘤样本中获取细胞用于研究。

当他们使用名为CRISPR干扰的基因编辑工具关闭培养皿中胶质母细胞瘤细胞的枢纽时，引发了多米诺效应。许多与枢纽相连基因的活性下降，多个癌症基因被破坏，癌细胞形成肿瘤样球体的能力降低。

“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序及其在培养皿中组织和形成类似癌症结构的能力。”Apostolou博士说。

不只是脑癌 胶质母细胞瘤的研究结果促使研究者检查之前发表的16种不同癌症类型的分析。

他们发现这些高度连接的3D枢纽似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。

虽然每种癌症都有一组独特的相关枢纽，但他们也发现多种癌症类型共享的枢纽。

研究小组观察到，大多数3D枢纽不是由明显的基因突变（如DNA断裂、扩增或重排）引起的，而是经常由于表观遗传变化（细胞中DNA包装方式和基因控制方式的改变）形成的。

例如，与特定DNA序列结合并影响基因开启或关闭的蛋白质机制会影响3D枢纽的形成。

“通过识别这种3D结构中的关键控制枢纽，我们发现了未来治疗的新潜在靶点。”Fine博士说，他也是威尔·康奈尔医学桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些枢纽是如何形成的，以及我们是否能安全地破坏它们以减缓或阻止肿瘤生长。我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可以补充传统分子疗法。”