针对肺部（而非病毒）开发流感新疗法

流感是全球死亡的主要原因，也是大流行的常见诱因。仅上个世纪，大流行性流感病毒就导致超过5000万人死亡，新流感大流行的风险可能高达每年3%。此外，季节性流感感染每年冬季造成近50万人死亡，本流感季的住院率和死亡率比十多年来的都高。显然，流感对公共卫生和全球经济仍是严重威胁。

流感感染致死常源于吸入性金黄色葡萄球菌（SA）引发的继发性肺炎，儿童尤甚。尽管抗生素和抗病毒药物是治疗基石，但一旦肺部损伤开始，它们无法遏制，而且日益受到病毒和细菌耐药性的阻碍。急需新的治疗方法。

美国肺脏协会（ALA）资助的研究旨在开发新的流感肺部感染治疗方法，预防致命的SA合并感染。研究发现流感通过破坏先天肺泡防御促进SA在肺泡中的感染。健康肺泡中，肺泡上皮持续向肺泡表面分泌液体，防止细胞脱水应激。分泌源于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）离子通道的上皮功能，它使液体沿肺泡壁流动，将颗粒向小气道对流运输，清除肺泡内颗粒。我们发现流感抑制肺泡上皮的CFTR功能，阻止肺泡液体分泌；同时激活肺泡上皮钠通道（ENaC）诱导肺泡液体吸收。在这种吸收性微环境中，吸入肺泡的SA能附着于肺泡壁，引发肺泡合并感染并造成致命的肺损伤。但是，给流感感染小鼠全身注射CFTR增强剂药物依伐卡托，可恢复肺泡壁液体分泌，防止SA诱导的肺损伤和死亡。

这项ALA资助的工作首次了解了原位肺泡对流感的反应，确定了肺泡液体分泌在肺部防御吸入性病原体中的新作用。此外，这些发现为依伐卡托的临床再利用铺平了道路，此药对囊性纤维化患者安全、耐受性好且高效，可用于预防流感患者的致命SA合并感染。重要的是，像依伐卡托这样针对肺部的疗法，在使抗病毒药物失效的流感突变面前仍能保持药效。

ALA资助的正在进行的研究旨在完善近期发现。具体来说，我们正在努力确定在健康状态下产生肺泡液体分泌且被流感感染破坏的肺泡上皮细胞类型。有报告表明肺泡上皮2型（AT2）细胞表达CFTR蛋白，可能驱动肺泡液体动态变化。然而，相邻的肺泡上皮1型（AT1）细胞也表达CFTR，可能对液体分泌有贡献。由于AT1细胞占面向空气的肺泡表面的97%，AT1细胞可能对肺泡液体分泌有重要贡献，并且可能是流感诱导细胞损伤的主要目标。因为AT1细胞难以培养和研究，其对肺泡液体动态的贡献尚不清楚。

为确定哪种细胞类型驱动肺泡液体分泌，我们培育了携带AT2和AT1细胞特异性表达无功能CFTR蛋白的转基因小鼠。同时表达绿色荧光蛋白标记表达无功能CFTR的细胞。我们应用共聚焦显微镜对转基因小鼠的活体、完整、血液灌注肺进行成像。通过这种方法，我们可以实时观察完整肺泡中的肺泡液体分泌。

新的初步数据显示，AT1细胞中的CFTR功能对肺泡液体分泌至关重要。此外，AT1细胞的CFTR功能驱动颗粒和SA从肺泡的清除。这些发现表明AT1细胞是肺泡内稳态和防御的主要贡献者。下一步，我们计划评估AT1细胞在多大程度上是流感感染和流感诱导的肺泡损伤的目标。

我们在ALA支持下得出的发现，据我们所知，首次定义了完整肺泡对流感感染的生理反应。关键数据表明，流感抑制CFTR以阻止防御性肺泡液体分泌并促进SA合并感染，但CFTR增强剂药物依伐卡托的全身给药具有保护作用。新的初步数据显示，AT1细胞的CFTR功能对肺泡内稳态和防御至关重要，并表明AT1细胞是流感诱导的肺泡损伤的主要目标。这些发现支持CFTR增强剂疗法作为流感 - SA合并感染的新治疗策略。此外，它们为开发新的、CFTR增强疗法提供了依据，这些疗法可能具有更精确的肺泡作用位点、更好的药效和更少的副作用。

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