大脑RNA环是如何形成的

摘要：环状RNA（circRNAs）稳定、呈环形，在大脑发育、认知和长期细胞调控中起关键作用。与普通RNA不同，其闭环结构抗降解，很适合神经元。新研究表明ELAV蛋白通过减缓线性剪接、促进反向剪接来调控circRNA生成。这一机制在果蝇中发现，可能也适用于人类，为大脑健康和疾病研究提供新思路。

关键事实：

• 稳定优势：circRNAs闭环结构使其异常稳定，适合神经元。
• 调控转换：ELAV蛋白通过改变RNA加工方向，促进circRNA形成。
• 潜在治疗靶点：人类存在类似ELAV的蛋白，调控此通路可能影响大脑健康或神经退行性疾病。

来源：马克斯·普朗克研究所

在神经细胞深处，有一种无始无终的分子在起作用。它不像大多数RNA链那样是直链，而是形成闭环，这就是circRNAs，对发育、思维和突触功能至关重要，但其在神经元中的高含量一直是科学谜题。大脑是如何产生这么多circRNAs的呢？

这项研究也清楚地解释了ELAV如何发挥作用：ELAV与前体mRNA（成熟RNA的前体）结合。

现在，弗莱堡的马克斯·普朗克研究人员发现了一个关键机制，解释了神经系统中circRNAs的大量存在。研究表明ELAV蛋白是这些分子生成的总调控开关。

circRNAs存在于所有生命形式中，在不同发育阶段和不同细胞中以特定模式表达，在神经系统细胞中尤其丰富。虽然其作用不如普通线性RNA研究得透彻，但已知circRNAs在大脑发育、认知，甚至神经退行性疾病和成瘾等状况中都很重要。

有影响的稳定环 circRNAs的环结构对其作用至关重要，因为这使其非常稳定。与线性RNA分子不同，circRNAs没有作为酶作用起点的开口端，不会被酶快速降解。这种长效性使circRNAs成为长期调控任务的理想候选者，特别是在神经元等不分裂的细胞中。

“它们可以控制基因活性、吸附其他分子，甚至产生蛋白质。我们实验室对这些RNAs很着迷，想了解它们是如何被调控的。”该研究的第一作者之一史梦金说。

瓦莱丽·希尔格斯实验室对果蝇胚胎的新研究确定了著名的RNA结合蛋白ELAV是关键因素。研究小组发现，在发育中的神经元里，ELAV是驱动circRNAs广泛产生的核心介质。

ELAV蛋白作为总开关 “当我们从果蝇胚胎中去除ELAV蛋白时，神经元circRNAs的产量骤降，下调超过75%。相反，当我们把ELAV引入通常很少产生circRNAs的细胞时，会触发它们的形成。这证实了ELAV作为circRNA表达强效调控因子的作用。”瓦莱丽·希尔格斯说。

这项研究也清楚地解释了ELAV如何发挥作用：ELAV与前体mRNA（成熟RNA的前体）结合。通过这种结合，ELAV减缓了“线性剪接”的标准流程，进而促进了“反向剪接”这一替代流程。

这一动作有效地将未来circRNA分子的两端结合在一起，促进闭环形成。

“我们的发现表明，神经元circRNAs并非基因表达的副产品，而是为实现重要功能有目的地产生的。这通过揭示神经元中特定分子circRNAs的调控方式，增进了我们对大脑工作分子基础的理解。ELAV显然是这个过程的核心部分。”瓦莱丽·希尔格斯说。

鉴于从果蝇到人类都存在类似ELAV的蛋白，这些发现强烈表明人类大脑中也有类似机制调控circRNA的产生。

通过调控ELAV或类似蛋白，研究人员可能影响circRNA水平，为探究这些分子在大脑健康和神经退行性疾病中的作用提供新策略。

作者：马库斯·罗科夫 来源：马克斯·普朗克研究所 联系方式：马库斯·罗科夫 - 马克斯·普朗克研究所 图片：图片来源为神经科学新闻 ELAV介导神经元中的环状RNA生物合成 在此，我们表明神经元circRNA的生物合成由泛神经元RNA结合蛋白ELAV介导。我们发现ELAV基因敲除后神经元circRNAs在整体上（>75%）减少，而诱导ELAV表达会驱动异位RNA环化。总之，我们的数据表明ELAV直接调控剪接决策以形成神经元circRNA格局。