麻醉剂的镇静作用由RyR1通道触发

摘要：一项新研究通过将RyR1钙通道确定为关键分子靶点，揭示了吸入性麻醉剂长期难以捉摸的作用机制。研究人员表明，异氟烷等麻醉剂激活RyR1以触发内质网的钙释放，这是诱导全身麻醉的关键步骤。RyR1被改造的基因工程小鼠对麻醉的敏感性降低，证实了该通道的核心作用。这些发现为开发更安全的麻醉剂和治疗麻醉相关并发症提供了新途径。

关键事实：

• RyR1作用被证实：RyR1（一种钙释放通道）可被异氟烷等吸入性麻醉剂直接激活。
• 基因证据：带有RyR1突变的敲入小鼠麻醉敏感性降低，证实其功能。
• 治疗潜力：针对RyR1麻醉剂结合位点的新化合物产生了镇静作用，暗示未来的药物开发。 来源：日本科学技术振兴机构

自大约180年前发现吸入性麻醉剂的麻醉作用以来，其一直用于外科手术的全身麻醉。然而，其麻醉机制尚未完全揭示。先前研究表明，吸入性麻醉剂通过作用于多种蛋白质发挥麻醉作用，但也提示存在未知的靶分子。本研究揭示了用于全身麻醉的吸入性麻醉剂分子机制的一个方面。

在极少数情况下，已知1型兰尼碱受体（RyR1）异常（RyR1突变）的患者发生恶性高热（可由吸入性麻醉剂引起）的风险更高。然而，吸入性麻醉剂与RyR1之间的直接分子相互作用尚未明确证实，RyR1与麻醉效果之间的关系也未知。

在本研究中，东京大学医学院研究生院的上田浩基教授领导的研究小组发现，作为钙释放通道的RyR1通过作为吸入性麻醉剂的靶分子诱导全身麻醉。

研究小组首先证实，异氟烷和其他吸入性麻醉剂激活RyR1并刺激内质网的钙释放。确定了RyR1中对异氟烷诱导的激活起重要作用的氨基酸残基，并估计了异氟烷的结合位点。

此外，研究小组创建了一种转基因小鼠（敲入小鼠），其表达对异氟烷无反应的RyR1突变体。当敲入小鼠暴露于异氟烷时，与正常小鼠相比，其麻醉敏感性部分降低。

此外，通过计算机化合物筛选确定了针对异氟烷假定结合位点的新化合物，并发现其在小鼠中具有类镇静作用。

这些结果表明，RyR1是异氟烷的功能靶点，与其麻醉特性直接相关。本研究揭示了用于全身麻醉的吸入性麻醉剂分子机制的一个方面。这是一项新发现，因为先前的研究尚未证明哺乳动物中RyR1与麻醉效果之间的关系。更详细地了解麻醉剂的作用机制可能会促使开发更好的麻醉剂和治疗方法。

本研究结果于2025年6月3日（美国东部夏令时）发表在美国科学杂志《公共科学图书馆·生物学》的网络版上。

这一结果是在上田生物节律项目中取得的，该项目是日本科学技术振兴机构（JST）的尖端技术探索研究（ERATO）的一个研究领域。在该项目下，JST以睡眠 - 觉醒节律为模型系统追求“用于理解人类的系统生物学”，旨在理解从分子到社会中的个体人类的“生物时间”信息。

注释： （*1）恶性高热：全身麻醉期间发生的危及生命的体温升高。在具有遗传倾向（通常为RyR1突变）的患者使用吸入性麻醉剂时发生。兰尼碱受体抑制剂丹曲林用作治疗药物。 （*2）内质网：细胞内被生物膜包裹的结构，是细胞器之一。它还作为细胞内钙的储存库。通过储存在内质网中，细胞内钙通常维持在低浓度。 （*3）敲入小鼠：基因组中引入特定基因序列的转基因小鼠。本研究使用了在编码RyR1的某些基因区域被改造的敲入小鼠。

作者：小林里美 来源：日本科学技术振兴机构 联系：小林里美 - 日本科学技术振兴机构 图片：图片来源于神经科学新闻

异氟烷激活1型兰尼碱受体以诱导小鼠麻醉

分子和转基因动物研究表明，吸入性麻醉剂通过几个离子通道起作用，包括γ - 氨基丁酸A型受体（GABAARs）和双孔域K +（K2P）通道，但其他靶点可能介导麻醉效果。

然而，以前不确定吸入性麻醉剂是否与RyR1直接相互作用。

通过系统诱变，我们发现仅改变一个氨基酸残基就可消除对异氟烷的反应，从而帮助我们确定潜在的结合位点。

这一观察结果表明RyR1激活与体内麻醉效果之间存在联系。此外，研究表明RyR1参与对异氟烷的神经元反应。

我们提出异氟烷直接激活RyR1，这种激活与其麻醉/镇静效果有关。