为何女性患阿尔茨海默病风险更高？

摘要：女性患阿尔茨海默病的几率几乎是男性的两倍，这种差异不能仅用寿命来解释。研究人员正在探究生物性差异，重点关注X染色体相关基因和更年期等激素变化。更年期雌激素下降可能使大脑更易受导致认知衰退的tau蛋白缠结影响。理解这些性别差异有助于为阿尔茨海默病及相关病症提供更好、更个性化的治疗。

关键事实：

• 女性的两条X染色体及不完全沉默可能通过免疫和大脑相关基因影响阿尔茨海默病风险。
• 更年期相关的雌激素下降似乎增加大脑对tau蛋白缠结的易感性。
• 70岁后进行激素治疗与更高的tau蛋白堆积和认知衰退有关，强调干预时机的重要性。

来源：哈佛

阿尔茨海默病谜题中一个被忽视的部分正受到越来越多的科学关注：为何女性患此病的几率是男性的两倍。

人们可能会将这种差异解释为女性寿命更长的自然结果。但研究人员表示，这无法解释如此大的差异，他们也不确定真正原因。

虽然可能有多种因素起作用，但研究人员聚焦于男女之间生物差异明显的两个方面：染色体和更年期。

女性有两条X染色体，男性有一条X和一条Y染色体。研究人员称，X和Y染色体上基因的差异可能增加女性患阿尔茨海默病的几率。

更年期时，雌激素和孕酮的分泌下降，这是两性之间的另一个明显差异。研究人员称，这些激素在生殖系统中的作用广为人知，但雌激素也对大脑有作用。

研究人员称，无论何种因素起作用，可能都是更深层次神经过程的一部分，其他病症中也存在类似性别差异。例如，多发性硬化症和偏头痛在女性中更常见。

相比之下，帕金森病、脑肿瘤和癫痫在男性中更常见。在某些情况下，如女性的偏头痛和男性的帕金森病，发病率增加的同时严重程度也增加。

哈佛医学院和麻省总医院布里格姆分院的神经病学住院医师兼研究员安娜·邦克霍夫说：“从流行病学上看，我们发现几乎所有神经疾病在男女受影响的人数上都存在差异。”

“例如，多发性硬化症和偏头痛倾向于更多女性患病，而脑肿瘤和帕金森病则相反。仅基于这些数字，你就会感觉到这些生物学差异背后一定有某种原因。”

基本的构建模块是基因，人类的基因排列在46条染色体上，组成23对。其中一对——女性为XX，男性为XY——包含决定性别特征的基因，这些差异是探索的关键领域。

邦克霍夫说，X和Y染色体差异很大。X染色体富含基因，而Y染色体在数千年间失去了大量基因。不过，有两条X染色体并不意味着女性会有双倍由这些基因产生的蛋白质和其他基因产物，因为其中一条X染色体是沉默的。

但邦克霍夫称，这种沉默并不完全，使得沉默X染色体上的一些基因仍有活性。研究表明，X染色体上的基因与免疫系统、大脑功能和阿尔茨海默病有关。

邦克霍夫是《科学进展》杂志上一篇近期综述文章的主要作者，该文章研究了阿尔茨海默病和中风中的性别差异，他说：“我们知道男性和女性在X染色体数量上存在差异。”

“许多免疫系统和调节大脑结构的基因位于X染色体上，所以男女之间在剂量上有一定程度的差异，这似乎有影响。”

男女之间的另一个关键差异与激素有关。所有人都有三种性激素：雌激素、孕酮和睾酮。女性以雌激素和孕酮为主，男性以睾酮为主。

从男女激素和衰老的变化来看，更年期是一生中一个重要的关联点。

邦克霍夫说：“更年期是谜题的一部分，可能是比较重要的一部分。我不是说它是唯一的因素——衰老本身也有关系，有很多有趣的研究关注衰老对免疫系统的影响，这似乎对认知变化有影响。”

女性通常在45 - 55岁之间经历更年期。在此期间，卵巢停止分泌雌激素和孕酮，导致更年期的典型症状，如潮热、情绪变化、停经、睡眠困难等。

今年3月，哈佛医学院神经病学副教授瑞秋·巴克利及其同事在一项研究中追踪了激素线索，研究激素替代疗法对大脑中tau蛋白积累的影响，tau蛋白积累是阿尔茨海默病的一个关键特征。

巴克利也是麻省总医院的神经病学研究员，她发现70岁后接受激素替代疗法的女性tau蛋白积累水平明显更高，认知衰退更严重。

她说，这个结果支持激素疗法的“时机”观点，即激素替代疗法可安全用于缓解更年期症状，但不应持续到老年。

这种时机理论源于21世纪初联邦资助的妇女健康倡议的一项研究，该研究表明女性接受激素替代疗法与认知衰退增加有关。这与早期研究中雌激素对认知有保护作用的预期相反。

然而，后来的研究表明，激素疗法似乎对年轻女性有保护作用，但与65岁及以上女性的认知衰退有关。

巴克利的研究进一步推进了这一工作，将其与大脑的生理变化联系起来。阿尔茨海默病涉及β - 淀粉样蛋白在大脑中形成特征性斑块——这被认为是该病的一个重要标志。这些斑块促使一种名为tau的蛋白缠结发展，进而引发有害炎症。

巴克利的研究表明，老年女性的激素疗法与tau蛋白增加和认知衰退有关，与β - 淀粉样蛋白增加无关，而β - 淀粉样蛋白是目前常见的治疗靶点。

这项研究于3月发表在《科学进展》杂志上，部分由美国国家衰老研究所资助，使巴克利、第一作者兼神经病学讲师吉莉安·考夫兰及其同事得以强调激素替代在老年女性tau蛋白缠结积累中的作用。

但巴克利表示，该研究也凸显了仍需开展工作的重要领域。

该研究使用的数据库没有一些可能重要的变量信息，如女性的生育史、替代疗法开始的时间以及激素疗法使用的时长。

巴克利说，了解这些缺失数据的重要性是一种进步，尽管数据缺失限制了研究结论。

为弥补这一不足，巴克利正在计划自己的研究，将收集她认为所有相关的数据，包括生育史和激素疗法使用细节。

巴克利说：“我们使用很多已有的二手数据，这很好，但我们能做的有限。”

“我们试图看看能否建立一种新的研究设计，真正研究更年期的时间、血液中发生的变化、大脑中的变化、认知的变化，以及这些如何与晚年风险相关。”

邦克霍夫和巴克利称，探究生物性别如何影响阿尔茨海默病风险有助于我们更全面地理解阿尔茨海默病。他们表示，这种理解有可能为这种尽管经过数十年研究且近期有进展但仍知之甚少的疾病开辟新的治疗和预防途径。

邦克霍夫说：“在医学中，理解并创新预防或治疗方法是一个重要目标。”

“如果我们能找到纳入性别差异的方法来优化男女个体的治疗，那就是首要目标。”

作者：阿尔文·鲍威尔 来源：哈佛 联系方式：阿尔文·鲍威尔 - 哈佛 图片：图片来源于神经科学新闻

年龄相关神经疾病中的性别差异——可靠且高产研究的路线图

虽然这些差异单独受到越来越多的关注，但它们可能与大脑中的类似过程有关。

这里对多个领域进展的关注有望推动未来研究，使人们更深入地理解大脑，并为所有人提供更有效的个性化神经护理。