在阿尔茨海默病的扩散过程中，基因与脑网络相互作用

摘要：一项新研究揭示基因如何影响与阿尔茨海默病相关的tau蛋白在大脑中的扩散位置和方式。通过结合成像、基因数据和高级建模，研究人员发现了四种基因通路，它们根据大脑连通性放大或抵抗tau蛋白的积累。这挑战了tau蛋白被动扩散的传统观点，强调沿神经网络的主动定向运输。研究结果为确定减缓或阻止疾病进展的目标提供了蓝图。

关键事实：

• 确定四条基因通路：基因可促进或抵抗tau蛋白积累，与大脑连通性相关或独立。
• tau蛋白主动扩散：tau蛋白沿大脑线路定向传播，而非被动扩散。
• 新干预目标：基因影响的见解有助于开发阻止tau蛋白进展的疗法。 来源：加州大学旧金山分校

一段时间以来，人们认识到阿尔茨海默病对大脑不同区域有不同影响，tau蛋白（一种已知行为异常的蛋白质）在该疾病中起重要作用。正常情况下，tau蛋白有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始在神经元内错误折叠并缠结，在大脑中扩散形成有毒团块，损害神经元功能并最终导致细胞死亡。

研究人员利用艾伦人脑图谱中的大脑基因表达图谱，测试了阿尔茨海默病风险基因对实际和残余tau蛋白模式的解释程度。

大脑的内嗅皮层和海马体等区域较早受到tau蛋白缠结影响，而其他区域（如初级感觉皮层）对该疾病有抵抗力。

为更好理解这种对阿尔茨海默病的选择性易感性（SV）或抵抗力（SR），研究人员通过基因关联和转基因研究来识别阿尔茨海默病风险基因。但过去的研究未明确显示遗传风险因素的位置与相关tau蛋白病理之间的联系。

现在，加州大学旧金山分校研究人员的一项新研究通过将大脑成像、遗传学和高级数学建模结合起来，朝着回答这个问题迈出了一大步。这项7月9日发表在《大脑》杂志上的研究显示了风险基因在阿尔茨海默病中赋予易感性或抵抗力的多种不同途径。

研究引入了一种称为扩展网络扩散模型（eNDM）的疾病传播模型。研究人员将该模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段个体的大脑扫描。他们从扫描结果中减去模型预测值，剩余部分（称为“残余tau蛋白”）指向除大脑连接之外的其他因素影响tau蛋白积累的区域，这里指的是基因。

研究人员利用艾伦人脑图谱中的大脑基因表达图谱，测试了阿尔茨海默病风险基因对实际和残余tau蛋白模式的解释程度，这使他们能够区分与大脑线路协同或独立起作用的基因效应。

该研究团队根据基因对tau蛋白的预测程度和方式发现了四种不同的基因类型：网络对齐易感性（SV - NA），这类基因促进tau蛋白沿大脑线路扩散；网络独立易感性（SV - NI），这类基因以与连通性无关的方式促进tau蛋白积累；网络对齐抵抗力（SR - NA），这类基因有助于保护原本是tau蛋白热点的区域；网络独立抵抗力（SR - NI），这类基因在网络常规路径之外提供保护。

研究第一作者、加州大学旧金山分校博士后研究员Chaitali Anand博士说：“与易感性相关的基因涉及应激、代谢和细胞死亡；与抵抗力相关的基因参与免疫反应和β - 淀粉样蛋白（另一个阿尔茨海默病元凶）的清理。”

这项研究建立在加州大学旧金山分校5月21日发表在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志上的另一项小鼠研究的基础上，该研究表明tau蛋白不是随机传播或被动扩散；相反，它沿大脑线路有明显的方向偏好。

在本研究中，基于网络的分析补充了现有的验证和识别基于基因的选择性易感性和抵抗力决定因素的方法。独立于网络响应的基因与协同网络响应的基因具有不同的生物学功能。

研究作者Ashish Raj博士说：“这项研究提供了一个充满希望的前进方向：将生物学和大脑图谱融合成一种更明智的策略来理解并最终阻止阿尔茨海默病。”