小胶质细胞移植可恢复退行性脑病患者的身体机能

摘要： 科学家开发出一种靶向脑细胞移植法，有望变革泰 - 萨克斯病（Tay - Sachs）和桑德霍夫病（Sandhoff）的治疗。通过清除患病小胶质细胞并用健康供体前体细胞替代，研究人员恢复了小鼠大脑中的关键酶功能并大幅延长其寿命。接受治疗的动物寿命几乎翻倍，恢复运动协调能力，且大部分时间维持正常行为。这种方法避免了传统骨髓移植的诸多风险，为未来“现成”疗法带来希望，不仅有助于罕见儿科患者，还可能惠及更多常见神经退行性疾病患者。

关键事实

• 靶向细胞替换：健康供体小胶质前体细胞在小鼠中替换了超85%患病大脑免疫细胞。
• 显著益处：接受治疗的桑德霍夫病小鼠可存活达250天，未治疗的最多活155天。
• 免疫安全：实现大脑特异性移植，无毒性预处理或移植物抗宿主病。
• 来源：斯坦福大学

泰 - 萨克斯病和桑德霍夫病是影响大脑的遗传病，无有效治疗方法，通常在出生后几年内致命。科学家认为用基因健康的细胞替换受影响细胞可减缓或阻止导致症状的神经退化，但该方法存在问题，如大脑植入效果差和移植物抗宿主反应。

小胶质细胞功能之一是吞噬和分解大脑中的死细胞或病原体。斯坦福医学院研究人员开发出一种方法，在小鼠中用非基因匹配前体细胞替换超一半受严重影响的小胶质细胞。患桑德霍夫病的动物经此方法寿命延长，行为和运动症状大幅减轻。

若该方法能用于人类，可为患儿家庭带来希望。由于无需使用患者自身细胞，未来可能成为一种比个性化基因工程更快更便宜的“现成”疗法。病理学教授Marius Wernig称，他们能让基因健康细胞近乎100%融入小鼠大脑，同时避免排斥和移植物抗宿主病。这比以往方法好得多，治疗小鼠在实验期间存活，运动功能改善并恢复正常行为。Wernig是这项研究的资深作者，该研究8月6日将发表于《自然》杂志，Marius Mader是主要作者。

毁灭性遗传病 泰 - 萨克斯病在每3700名德系犹太人新生儿中约有1例，桑德霍夫病较罕见，它们属于溶酶体贮积症遗传病。虽罕见但危害大，主要影响大脑，患病婴儿出生后最初几周或几个月正常发育，但随神经元退化迅速衰退。患儿溶酶体功能关键酶的基因有突变，溶酶体负责分解蛋白质、碳水化合物和脂质，若无法正常工作，这些分子在细胞内累积到危险水平。

但有个谜题，Wernig称，虽这些疾病症状源于神经元退化，但小胶质细胞（一种免疫细胞）中的溶酶体酶水平有时比神经元高千倍，若小胶质细胞受影响更严重，为何神经元会死亡？小胶质细胞功能之一是吞噬和分解大脑中的死细胞或病原体，研究人员想知道恢复小胶质细胞中的溶酶体酶是否有助于神经元。

过去纠正溶酶体贮积症中小胶质细胞基因缺陷的尝试包括造血干细胞移植（常称骨髓移植）以重启患者免疫系统，但健康细胞进入大脑困难，还可能有其他并发症。Wernig实验室2022年研究表明，可通过清除受体动物免疫系统、用药物杀死现有小胶质细胞实现90%供体细胞植入，但该技术仍需毒性预处理且依赖基因相同供体细胞防止移植物抗宿主病。

靶向移植程序 在当前研究中，Mader和Wernig测试能否开发一种大脑特异性移植程序以避免造血干细胞移植的毒性预处理和全身影响。他们将小胶质细胞清除药物治疗与大脑照射相结合为新细胞腾出空间，然后将小胶质前体细胞（造血干细胞的一个更特殊子集）从非基因匹配供体动物注入大脑，最后用两种药物阻止身体其他部位免疫细胞激活以免杀死不匹配的供体细胞。

这一系列操作使供体细胞有效植入，植入持久，8个月后大脑中85%以上小胶质细胞源于供体细胞。患桑德霍夫病未治疗小鼠中位生存期为135天，最长不超155天，而接受大脑特异性小胶质细胞移植疗法的5只动物在实验终止时存活达250天。虽长寿治疗小鼠最终后腿瘫痪，但在大开放围栏中表现出正常探索行为，肌肉力量和协调性优于对照动物。

对供体小胶质细胞与神经元关系的深入研究发现，小胶质细胞制造的缺失溶酶体酶也出现在动物自身神经元中，原因尚不知，Wernig和Mader怀疑小胶质细胞将酶包装并分泌到细胞间隙再被神经元吸收。研究人员乐观认为该方法可用于人类，因为每个步骤已用于治疗其他病症。他们解决了三个大问题：实现高效大脑局限性移植、无需基因工程即可使用非基因匹配细胞、避免免疫排斥和移植物抗宿主病。研究人员还认为该疗法可能广泛适用，因为这些溶酶体贮积症可能是更常见神经退行性疾病的加速版。

资助：该研究由加州再生医学研究所、德国研究基金会、纽约干细胞基金会、Robert J. Kleberg Jr.和Helen C. Kleberg基金会以及吴蔡神经科学研究所资助。

作者：Krista Conger 来源：斯坦福大学 联系：Krista Conger - 斯坦福大学 图片：图片来源为Neuroscience News 通过异基因大脑小胶质细胞替换进行治疗性基因恢复。异基因造血细胞移植（HCT）所需的骨髓清除有毒性，会产生严重威胁生命的副作用限制其适用性，而且移植的异基因髓系细胞即使在大脑这种免疫特权器官也极易被排斥。与之前假设不同，我们发现造血干细胞并非重新填充大脑环境髓系部分所必需，相比之下，Sca1定向祖细胞在脑内注射后高效替换小胶质细胞。评估其治疗潜力，我们发现异基因小胶质细胞替换方法挽救了桑德霍夫病小鼠模型，这是一种由己糖胺酶B缺乏引起的溶酶体贮积症。我们的结果克服了传统HCT的当前限制，可能为大脑异基因小胶质细胞疗法的发展铺平道路。