肌萎缩侧索硬化症或为自身免疫性疾病

摘要：一项开创性研究表明，肌萎缩侧索硬化症（ALS）可能实际上是一种自身免疫性疾病。研究人员发现，CD4 + T细胞会攻击与神经元相关的蛋白质，促使疾病快速发展。关键的是，具有更多抗炎性T细胞的患者存活时间显著更长，这揭示了一种保护性免疫反应。这些发现不仅重新定义了ALS，还指向了针对免疫系统的新治疗策略。

关键事实

• 自身免疫关联：ALS患者显示CD4 + T细胞攻击神经元蛋白质，这是自身免疫的一个标志。
• 两类患者群体：一些患者有更多保护性T细胞，与更长存活时间相关。
• 治疗潜力：调节T细胞平衡可能减缓疾病进展并启发新治疗方法。

来源：拉霍亚研究所

每年约5000名美国人被诊断出患有肌萎缩侧索硬化症（ALS）。约一半患者在确诊后14至18个月内死亡，通常因呼吸衰竭。ALS的确切病因长期不明。

现在，拉霍亚免疫研究所（LJI）和哥伦比亚大学欧文医学中心的科学家发现证据表明，ALS可能是一种自身免疫性疾病。研究人员发现，名为CD4 + T细胞的炎性免疫细胞错误地靶向ALS患者神经系统中的某些蛋白质。

未来的ALS疗法可能增强保护性CD4 + T细胞反应并减少有害炎症。

“这是第一项明确证明在ALS患者中存在针对与该疾病相关特定蛋白质的自身免疫反应的研究，”LJI教授亚历山德罗·塞特博士说，他与哥伦比亚大学欧文医学中心的大卫·苏尔泽教授共同领导了这项研究。

研究人员发现，ALS患者产生大量靶向特定蛋白质（称为C9orf72）的CD4 + T细胞，该蛋白质在神经元中表达。这种“自我攻击”是自身免疫性疾病的决定性特征。

“ALS有自身免疫成分，这项研究为我们揭示了疾病为何进展如此迅速提供了线索，”苏尔泽说。“这项研究也为我们提供了疾病治疗的可能方向。”

这项新研究最近发表在《自然》杂志上。

科学家发现两类患者群体——存活时间不同 尽管ALS通常进展迅速，但约10%的患者患病十年或更长时间。棒球运动员卢·格里克在被诊断出ALS两年后去世。相比之下，物理学家斯蒂芬·霍金博士在确诊后活了55年。

科学家不确定这种差异的原因。研究人员已将某些遗传和环境因素与不同的ALS“亚型”联系起来，但对于大多数患者不同存活时间，我们尚无广泛解释。

新研究表明免疫系统在患者存活时间中起很大作用。通过检查ALS患者的T细胞反应，研究人员惊讶地发现两个不同的患者群体。一组预测存活时间较短。他们的炎性CD4 + T细胞在识别C9orf72蛋白质时会迅速释放炎性介质。第二组患者也有有害的炎性CD4 + T细胞，但他们也有更多不同的T细胞，即抗炎性CD4 + T细胞。这第二组患者的预计存活时间也显著更长。

抗炎性CD4 + T细胞很重要，因为它们可以调节疾病。例如，当免疫系统对抗病毒感染时，它会产生炎性T细胞来清除受感染细胞。一旦免疫系统清除病毒，抗炎性CD4 + T细胞就会介入，防止过度活跃的T细胞损害健康组织。

科学家没想到在ALS患者中会观察到同样的过程。新研究表明，CD4 + T细胞可能减少有害的自身免疫反应并减缓ALS的进展。

“这种保护性T细胞反应在预测存活时间较长的患者中最强，”塞特实验室的访问科学家埃米尔·约翰松博士说。

ALS研究的下一步 LJI研究技术员坦纳·米凯利斯说，未来的ALS疗法可能增强保护性CD4 + T细胞反应并减少有害炎症，他是该研究的第一作者。“希望现在我们知道了这些免疫细胞的特定靶点，我们可以为ALS开发更有效的疗法，”米凯利斯说。

“这种方法可能适用于帕金森氏症、亨廷顿氏症和阿尔茨海默氏症等其他疾病，”塞特补充说。

事实上，这项新研究只是神经免疫学这一不断发展领域的最新突破。塞特实验室最近的发现也显示了自身免疫与帕金森氏病之间的联系，帕金森氏病也是一种以神经元死亡为特征的疾病。

“现在有几种神经退行性疾病，我们有明确证据表明免疫细胞参与其中，”塞特说。“事实证明，这更多是神经退行性疾病的规律——而非例外。”

该研究“肌萎缩侧索硬化症中对C9orf72蛋白的自身免疫反应”的其他作者包括塞西莉亚·S·林德斯塔姆·阿勒哈姆、阿普丽尔·弗雷泽、詹姆斯·D·贝里、梅里特·库德科维茨、纳米塔·戈亚尔、克里斯蒂娜·富尔尼耶、艾莉森·斯奈德、贾斯汀·Y·关、乔迪·克鲁克、伊丽莎白·J·菲利普斯、西蒙·A·马拉尔、约翰·拉维茨、凯伦·S·马德和约翰·西德尼。

资金：该研究由LJI和日本协和麒麟株式会社（KKNA - 协和麒麟北美）、瑞典研究理事会（拨款2024 - 00175）、自由团结基金会支持，并部分由美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的内部研究项目资助。

回答的关键问题

• 问：研究人员对ALS有什么新发现？
• 答：科学家发现ALS涉及自身免疫反应，其中CD4 + T细胞错误地攻击神经元中的蛋白质，表明ALS部分是自身免疫性疾病。
• 问：免疫系统如何影响ALS患者的存活时间？
• 答：患者分为两组——一组具有高度炎性T细胞且存活时间短，另一组具有更多保护性抗炎性T细胞且存活时间长。
• 问：这些发现对ALS未来治疗意味着什么？
• 答：增强保护性T细胞反应并减少有害反应可能减缓ALS进展，开辟新的治疗可能性。

作者：玛德琳·麦柯里 - 施密特

来源：拉霍亚研究所

联系方式：玛德琳·麦柯里 - 施密特 - 拉霍亚研究所

图片：图片来源为神经科学新闻

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种神经退行性疾病，其特征是运动神经元逐渐丧失。自身免疫反应被认为在ALS病理中起关键作用，据推测T细胞在疾病进展过程中导致神经元快速丧失。在此我们表明，ALS与对C9orf72抗原的识别有关，并且我们绘制了被识别的特定表位。我们的结果强化了先前的假设，即神经炎症在ALS疾病进展中起重要作用，可能是因为炎性和抗炎性T细胞反应的平衡被破坏。