阿尔茨海默病研究发现血脑屏障基本保持完好

摘要：一项新研究表明，在一种广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中，血脑屏障（BBB）保持完整。科学家利用示踪分子和先进分析方法，发现脑区无明显渗漏，即便在淀粉样斑块附近。这挑战了阿尔茨海默病会削弱血脑屏障的观点，凸显了向脑部给药的困难。这些发现可能重塑治疗策略，并突出需要更贴近人类生理的模型。

关键事实

• 屏障完整：在阿尔茨海默病模型小鼠中未检测到血脑屏障重大渗漏。
• 先进测试：灵敏的分子示踪剂证实脑区稳定性。
• 治疗意义：药物研发必须考虑到完整的保护屏障。

来源：德克萨斯理工大学

德克萨斯理工大学健康科学中心（TTUHSC）的一组科学家发表了新证据，表明在常用的阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑的保护屏障——血脑屏障（BBB）在很大程度上保持完整。这一发现挑战了长期以来认为阿尔茨海默病会导致血脑屏障“渗漏”的假设，可能重塑研究人员对该疾病药物递送的看法。

这些结果共同表明，虽然在斑块附近可能会出现小的局部变化，但在此模型中，血脑屏障整体仍保留其保护功能。

研究：该研究于7月23日发表在《中枢神经系统的流体与屏障》上，由TTUHSC位于阿马里洛的杰瑞·H·霍奇药学院的药物科学系和脑药物发现中心，以及TTUHSC生物医学科学研究生院的研究团队进行。

医学博士乌尔里希·比克尔是首席研究员和资深作者，TTUHSC研究生研究助理埃桑·诺佐胡里是第一作者。共同作者包括TTUHSC研究生研究人员贝纳姆·努拉尼、达瓦尔库马尔·帕特尔、叶瑟尔·安和苏迈赫·祖比。

阿尔茨海默病以记忆力丧失和认知衰退为特征。在大脑中，其特征是淀粉样β斑块和tau缠结。几十年来，科学家们也一直在争论阿尔茨海默病是否会损害血脑屏障——大脑血管内表面紧密相连的内皮细胞，它就像一个安全门，通过特定转运体阻挡有害物质，同时让必需营养物质进入。

“血脑屏障能排除99%的大分子，如蛋白质，以及超过95%的小分子，包括许多药物，”诺佐胡里解释道。“这就是为什么了解它在阿尔茨海默病中是否保持完整至关重要，特别是对于开发有效治疗方法而言。”

为探究这个问题，诺佐胡里及其同事使用了Tg2576小鼠，这是一种经过充分研究的会形成淀粉样斑块的阿尔茨海默病模型。

研究团队给小鼠注射了一种无害的测试分子[¹³C₁₂]蔗糖，这种分子通常很难穿过血脑屏障。他们利用高灵敏度分析工具（液相色谱 - 串联质谱法，即LC - MS/MS）和先进的组织采样方法（激光显微切割），追踪蔗糖是否渗漏到不同脑区。他们的主要发现包括：

• 未检测到重大渗漏：在阿尔茨海默病小鼠和健康对照小鼠的大脑中，无论年轻还是年老，蔗糖水平都极低，表明屏障完整。
• 跨区域稳定：参与记忆和认知的关键脑区在各组之间没有差异。
• 结构保留：即使在淀粉样斑块周围，紧密连接蛋白——将血脑屏障细胞密封在一起的“灰浆”——大多未受影响。

这些结果共同表明，虽然在斑块附近可能会出现小的局部变化，但在此模型中，血脑屏障整体仍保留其保护功能。

“我们的发现挑战了阿尔茨海默病中血脑屏障广泛渗漏的假设，”诺佐胡里说。“这意味着药物递送策略可能需要在理解屏障未广泛受损的基础上进行设计。”

虽然Tg2576小鼠模型提供了有价值的见解，但诺佐胡里强调需要更多更贴近人类生理的模型。有一些被称为单克隆抗体的药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，它们显示出一定减缓认知衰退的能力。

作为研究的下一步，诺佐胡里表示团队可以研究已获批准的单克隆抗体的啮齿动物版本，以确定是否存在由微出血或脑肿胀导致的可能引起血脑屏障渗漏的情况。

“我们对阿尔茨海默病如何影响大脑防御仍有很多要学习的，”他说。“我们的最终目标是更好地预测药物在患者体内的行为，以便我们能设计出真正有效的疗法。”

关键问题解答

• 问：阿尔茨海默病会使血脑屏障渗漏吗？ 答：在此小鼠模型中，未发现重大渗漏——挑战了长期以来的假设。
• 问：如何测试大脑以发现阿尔茨海默病是否与血脑屏障渗漏有关？ 答：研究人员注射了一种示踪分子，并使用先进成像和组织采样来追踪其在脑区的移动。
• 问：这对阿尔茨海默病治疗为何重要？ 答：如果屏障保持完整，阿尔茨海默病的药物递送策略可能需要专注于跨越仍在发挥作用的保护屏障的方法。

作者：苏珊娜·西斯内罗斯

来源：德克萨斯理工大学

联系方式：苏珊娜·西斯内罗斯 - 德克萨斯理工大学

图片：图片归功于神经科学新闻

评估阿尔茨海默病小鼠模型中的血脑屏障（BBB）完整性：BBB是全局还是局部被破坏？ 然而，阿尔茨海默病中血脑屏障破坏的程度和性质仍不清楚。本研究通过评估静脉注射稳定同位素标记的标志物[¹³C₁₂]蔗糖后从血液到大脑的单向细胞旁运输，来评估Tg2576阿尔茨海默病小鼠的血脑屏障通透性。 海马体、皮层和小脑的区域清除率在各组之间相似，只有嗅球显示摄取增加。对血脑屏障紧密连接蛋白（claudin - 5、occludin、ZO - 1）的免疫组织化学分析显示，阿尔茨海默病小鼠和野生型小鼠之间没有显著差异。 我们的发现挑战了Tg2576阿尔茨海默病模型中血脑屏障广泛渗漏的假设，强调需要采用多方法途径来评估血脑屏障完整性并优化阿尔茨海默病的药物递送。