婴儿大脑基因调节器或致成年人易患痴呆症

摘要：一项新研究表明，大脑对多发性硬化症和痴呆症等疾病的易感性可能始于生命早期。研究人员在星形胶质细胞（大脑的支持细胞）中发现了一个由NR3C1基因控制的发育“开关”。这个开关通过表观遗传编程使星形胶质细胞在成年期抑制炎症；没有它，免疫基因就会保持活跃状态，使大脑对炎症触发因素反应过度。这些发现凸显了一个塑造终身大脑健康的关键早期窗口期，并为神经炎症和退行性疾病提出了新的治疗靶点。

关键事实

• 星形胶质细胞开关：NR3C1基因调节大脑支持细胞中的早期免疫抑制。
• 表观遗传记忆：NR3C1缺失使免疫基因“打开”，随后引发过度炎症。
• 疾病关联：研究结果将早期星形胶质细胞编程与多发性硬化症、阿尔茨海默病和痴呆症的风险联系起来。
• 来源：韩国科学技术院

为什么有些人童年时保持健康，但晚年却更容易患痴呆症等脑部疾病？韩国科学技术院（院长李光炯）领导的一个团队找到了答案的关键部分：星形胶质细胞（大脑中最丰富的支持细胞）中的一个发育“开关”，它决定了大脑免疫系统在成年期的反应强度。实际上，NR3C1起到了早期“刹车”的作用，防止成年期星形胶质细胞免疫程序过度激活。

该研究确定基因NR3C1（编码糖皮质激素受体）是这个开关的主要调节因子，并展示了早期生命的表观遗传“记忆”如何使成年大脑易发生过度炎症。这项工作由韩国科学技术院生物科学系的郑仁京教授和基础科学研究所血管研究中心副主任郑元硕（韩国科学技术院生物科学教授）领导的联合团队进行。

研究人员使用小鼠模型绘制了星形胶质细胞发育多个阶段的基因调控程序，发现NR3C1在出生后早期的一个短暂窗口期发挥作用，以实施长期的免疫抑制。为构建这一图谱，该团队将最先进的3D表观基因组分析与RNA测序和染色质可及性分析相结合，捕捉DNA的折叠方式以及哪些调控元件与靶基因接触。他们确定了55个指导星形胶质细胞成熟的阶段特异性转录因子；其中，NR3C1成为生命早期关键的“开关”。

值得注意的是，在星形胶质细胞中删除NR3C1不会破坏正常发育。然而，当成年小鼠受到多发性硬化症的自身免疫模型攻击时，缺乏星形胶质细胞NR3C1的动物会产生过度的炎症反应，并患上更严重的疾病。从机制上讲，该研究表明NR3C1的早期缺失通过表观遗传使免疫基因启动——使其调控元件保持开放并准备就绪——因此在生命后期这些基因对炎症信号反应过于强烈。实际上，NR3C1起到了早期“刹车”的作用，防止成年期星形胶质细胞免疫程序过度激活。

郑元硕教授表示：“这是首次证明星形胶质细胞的免疫功能受表观遗传记忆控制。我们的发现为包括阿尔茨海默病在内的退行性脑部疾病的起源提供了新线索。”郑仁京教授补充说：“我们揭示了星形胶质细胞发育中的一个时间调控窗口，它可以为成年期的疾病易感性奠定基础。了解这些程序背后的3D基因组逻辑可能为治疗多发性硬化症等免疫相关脑部疾病开辟道路。”

这项研究的结果于9月22日在线发表在国际期刊《自然通讯》（影响因子15.7）上，韩国科学技术院生物科学系的朴成焕博士和博士生朴贤智为共同第一作者。

• 资金：这项研究得到了徐庆培科学基金会、卫生与福利部、科学与信息通信技术部以及基础科学研究所的支持。
• 作者：李智贤
• 来源：韩国科学技术院
• 联系方式：李智贤——韩国科学技术院
• 图片：图片来源为Neuroscience News

NR3C1介导的表观遗传调控抑制小鼠星形胶质细胞免疫反应 在此，我们证明NR3C1是出生后早期星形胶质细胞发育的关键调节因子，塑造小鼠的长期免疫反应。虽然缺乏星形胶质细胞NR3C1的小鼠没有可检测到的发育异常，但这些小鼠在成年后发生实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）时，对加剧的免疫反应表现出更高易感性。值得注意的是，仅在星形胶质细胞发育早期而非晚期耗尽NR3C1会诱导持久的表观遗传重编程，从而启动星形胶质细胞免疫反应。