阿尔茨海默病扰乱大脑内部时钟，打乱基因节律

摘要：阿尔茨海默病不仅损害记忆，还会扭曲大脑内部时钟，扰乱数百个与大脑健康相关基因的日常节律。研究人员发现，在有淀粉样蛋白堆积的小鼠中，小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑的免疫和支持细胞）的正常昼夜节律基因活动变得不稳定。这种干扰影响了调节废物清除和炎症的基因，可能加速神经退行性变。通过确定阿尔茨海默病如何重塑昼夜节律基因循环，科学家们希望开发出能恢复节律并减缓疾病进展的治疗方法。

关键事实

• 昼夜节律紊乱：阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白堆积改变了小胶质细胞和星形胶质细胞正常的昼夜基因循环。
• 基因重编程：在疾病模型中，超过一半已知与阿尔茨海默病相关的基因受节律控制且被打乱。
• 治疗靶点：重置或加强昼夜节律可能减少淀粉样蛋白积累和炎症。

来源：华盛顿大学圣路易斯分校

阿尔茨海默病因扰乱患者的日常节律而声名狼藉。夜间 restless 少眠且白天午睡增多是疾病发作的早期迹象，而 sundowning（即白天晚些时候出现混乱）是疾病后期的典型症状。这些症状表明疾病进展与昼夜节律系统（控制我们睡眠和清醒周期的身体内部时钟）之间存在联系，但科学家们并不完全了解这种联系的本质。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员现已在小鼠中表明，阿尔茨海默病会扰乱特定脑细胞内的昼夜节律，改变数百个基因调节大脑关键功能的方式和时间。

10月23日发表在《自然神经科学》上的这些发现表明，控制或纠正这些昼夜节律可能是治疗该疾病的潜在方法。

“有82个基因与阿尔茨海默病风险相关，我们发现昼夜节律控制着其中约一半基因的活动，” 该研究的负责人、华盛顿大学医学院夏洛特与保罗·哈格曼神经病学教授埃里克·S·穆西克医学博士、哲学博士说。在模拟阿尔茨海默病的小鼠中，这些基因的典型日常活动模式发生了改变。

“知道许多这些阿尔茨海默病相关基因受昼夜节律调节，让我们有机会找到识别治疗方法来操纵它们并预防疾病进展。”

穆西克是华盛顿大学医学院生物节律与睡眠中心（COBRAS）的联合主任，也是一位专门研究衰老和痴呆的神经学家，他说睡眠模式的改变是阿尔茨海默病患者护理人员向他报告的最常见问题之一。

他和同事此前表明，这些变化在阿尔茨海默病中早在记忆丧失明显之前就已开始。他指出，除了给护理人员和患者带来负担外，扰乱的睡眠模式还会产生加速疾病进展的生物和心理压力。

打破这种反馈循环需要确定其起源。人体的昼夜时钟被认为作用于人类基因组中20%的基因，控制它们何时开启或关闭以管理包括消化、免疫系统和我们的睡眠 - 清醒周期等过程。

穆西克此前已确定一种特定蛋白质YKL - 40，它在昼夜周期中波动并调节大脑中淀粉样蛋白的正常水平。

他发现，与人类阿尔茨海默病风险相关的YKL - 40过多会导致淀粉样蛋白堆积，这种堆积是神经退行性疾病的一个标志。

阿尔茨海默病症状的周期性表明，除了YKL - 40之外，还有更多受昼夜节律调节的蛋白质及其相关基因参与其中。

科学家们在24小时内每隔2小时收集一次组织，然后分析在昼夜周期的特定阶段哪些基因是活跃的。

小胶质细胞是大脑免疫反应的一部分，清除有毒物质和死细胞，而星形胶质细胞在支持和维持神经元之间的通信方面发挥作用。

虽然昼夜节律紊乱并没有完全关闭相关基因，但它将有序的事件序列变成了杂乱无章的事情，这可能会降低脑细胞功能的最佳同步性，比如清除淀粉样蛋白。

穆西克说，总的来说，这些发现指向探索针对小胶质细胞和星形胶质细胞昼夜周期的疗法，以支持健康的大脑功能。

“最终我们希望了解如何优化昼夜节律系统以预防淀粉样蛋白积累和阿尔茨海默病的其他方面。”

资金：本研究由美国国立衰老研究所（R0$AG054517，T32AG058518）、美国国立神经疾病与中风研究所（R01NS102272）和美国国立卫生研究院（R00AG061231）资助。内容仅由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

问题

• 阿尔茨海默病如何影响大脑的昼夜节律系统？
  • 它扰乱了胶质细胞中数百个基因的节律性表达，干扰了免疫反应和废物清除等基本大脑功能的时间安排。
• 哪些脑细胞受这些阿尔茨海默病昼夜节律紊乱影响最大？
  • 管理免疫防御和神经元支持的小胶质细胞和星形胶质细胞，其日常基因活动模式受到重大干扰。
• 为什么恢复昼夜节律可能有助于治疗阿尔茨海默病？
  • 纠正或加强大脑内部时钟可以改善与淀粉样蛋白清除和炎症控制相关的基因调节，可能减缓疾病进展。

作者：阿贝哈·沙姆沙德 来源：华盛顿大学圣路易斯分校 联系方式：阿贝哈·沙姆沙德 - 华盛顿大学圣路易斯分校 图片：图片来源为神经科学新闻

胶质细胞昼夜基因表达图谱揭示了细胞类型和疾病特异性重编程以应对淀粉样蛋白病理或衰老 在此，我们使用翻译核糖体亲和纯化来鉴定健康小鼠皮层以及淀粉样β斑块病理或衰老情况下星形胶质细胞、小胶质细胞和整体组织的昼夜翻译组。 参与胶质细胞反应性、免疫代谢和蛋白质稳态的转录本，以及几乎所有阿尔茨海默病风险基因的近一半，都显示出昼夜振荡，其中许多因病理而改变。 因此，基因表达中的昼夜节律是细胞依赖性和背景依赖性的，并为健康、阿尔茨海默病和衰老中的胶质细胞功能提供了重要见解。