新发现的阿尔茨海默氏症突变削弱大脑免疫防御能力

摘要：一项新研究发现，TREM2基因的一种突变会破坏大脑清除有毒淀粉样斑块的能力，增加患阿尔茨海默病风险。这种名为T96K的突变使TREM2基因处于过度活跃状态，反常地削弱了小胶质细胞的“清理”活动，对女性影响尤甚。

研究人员利用基因改造小鼠发现，这些过度活跃的小胶质细胞无法有效应对淀粉样蛋白堆积，使大脑更易发生神经退行性变。研究结果表明，TREM2活性过高或过低都会损害大脑健康，为设计更安全的阿尔茨海默病疗法提供了关键见解。

关键事实：

• 新突变被识别：TREM2 - T96K功能获得性突变损害小胶质细胞清除淀粉样斑块的能力。
• 性别特异性影响：该突变降低了雌性阿尔茨海默病模型小鼠中小胶质细胞的保护作用和斑块清除能力。
• 治疗意义：增强TREM2活性不一定有益，可能会恶化阿尔茨海默病病理。

来源：麻省总医院

麻省总医院神经内科的多米妮卡·皮拉特博士和安娜·格里丘克博士是发表在《神经元》杂志上一篇论文的第一作者和资深作者，论文题目为《功能获得性TREM2 - T96K突变通过损害小胶质细胞功能增加阿尔茨海默病风险》。

问：你会如何向普通大众总结你的研究？ 我们的团队想了解大脑中的免疫细胞——小胶质细胞如何导致阿尔茨海默病（AD）病理变化。已知小胶质细胞中表达的基因发生细微变化或突变与晚发性AD发病风险增加有关。值得注意的是，我们的研究结果还强调，需要更多研究来探讨旨在增强TREM2活性的新型AD疗法是否会对AD发病机制产生不利而非有益的影响。

我们的研究聚焦于小胶质细胞基因TREM2中的一种此类突变，它是激活小胶质细胞以清理大脑神经细胞间积累的有毒淀粉样斑块（异常蛋白质沉积物）的关键开关。

这种名为T96K的突变是TREM2中的“功能获得性”突变，意味着它增加了TREM2的激活并使该基因保持超级活跃。

通过研究，我们探索了这种突变如何影响小胶质细胞功能以增加AD风险。我们构建了携带该突变的突变小鼠模型，并将其与AD小鼠模型杂交，使其大脑变化与AD一致。

我们发现，仅在雌性AD小鼠中，该突变强烈降低了小胶质细胞对有毒淀粉样斑块的反应能力，使这些细胞对大脑衰老的保护作用减弱。

问：你在研究什么问题？ 我们研究TREM2基因中的T96K突变对阿尔茨海默病发病机制是有帮助还是有害。这促使我们研究该突变如何影响AD小鼠模型中的小胶质细胞功能。

问：你使用了什么方法或途径？ 为分析该突变在阿尔茨海默病中的作用，我们结合了人类基因研究、新型TREM2 - T96K小鼠模型以及对小胶质细胞的实验室检测。为检查脑组织，我们使用了一种名为共聚焦显微镜的光学成像技术和蛋白质追踪工具，包括酶联免疫吸附测定（ELISA）。

最后，我们对从小鼠大脑中分离出的小胶质细胞进行单细胞RNA测序，并通过生物信息分析来精确描绘T96K突变如何随时间改变小胶质细胞活性。

问：你发现了什么？ 我们的研究首次表明，TREM2中的功能获得性突变（不仅仅是功能丧失性突变）与阿尔茨海默病风险相关，并且它损害了有毒淀粉样β（Aβ）的摄取。此外，我们关注的特定T96K突变减少了小胶质细胞“清理团队”覆盖的总面积，并抑制了它们的抗病反应，特别是在雌性AD小鼠中。

问：有什么意义？ 我们对TREM2功能获得性突变的研究改变了我们对TREM2功能的理解——不仅从遗传学角度，也从治疗学角度。

这些发现应有助于指导基于靶向TREM2的阿尔茨海默病预防和治疗新方法。值得注意的是，我们的研究结果还强调，需要更多研究来探讨旨在增强TREM2活性的新型AD疗法是否会对AD发病机制产生不利而非有益的影响。

问：下一步是什么？ 未来工作将集中研究TREM2功能获得性突变在调节人类小胶质细胞样细胞和阿尔茨海默病小鼠模型中的免疫功能、小胶质细胞脂质代谢和细胞衰老方面的作用。

作者信息：除皮拉特和格里丘克外，麻省总医院布莱根分院的作者还包括黄乐、德米特里·普罗科彭科、林志中、威廉·A·艾默、路易莎·昆蒂、埃文·P·加夫里列斯、谢拉·N·加西亚、萨拉·N·海特曼、丹妮尔·麦金蒂、穆拉特·塞廷巴斯、鲁斯兰·I·萨德列耶夫和鲁道夫·E·坦齐。

引用文献：皮拉特，D.J.等人，《功能获得性TREM2 - T96K突变通过损害小胶质细胞功能增加阿尔茨海默病风险》，《神经元》。DOI: 10.1016/j.neuron.2025.09.032

资金支持：这项工作得到了美国国立衰老研究所/美国国立卫生研究院（授予A.G.的R01AG073292）、治愈阿尔茨海默病基金（A.G.和R.E.T.）、阿尔茨海默病研究信托基金硬币（A.G.）、自由团结基金会（R.E.T.）以及BrightFocus基金会奖学金A2022009F（H.L.）的资助。R.S.得到了美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所/美国国立卫生研究院授予的P30DK040561资助。

披露信息：作者声明无竞争的财务或商业利益。本研究由联邦和非营利性资金来源支持。

关键问题解答： 问：TREM2突变有什么作用？ 答：T96K突变使TREM2基因过度活跃，导致小胶质细胞清除引发阿尔茨海默病的淀粉样斑块的效率降低。 问：为什么这个发现很重要？ 答：它挑战了长期以来的假设，即增加TREM2活性总是有助于预防阿尔茨海默病，表明过度激活可能同样具有破坏性。 问：下一步的研究步骤是什么？ 答：科学家计划探索TREM2功能获得性突变如何影响小胶质细胞代谢、免疫信号传导和衰老，以优化治疗策略。

作者：布兰登·蔡斯

来源：麻省总医院

联系方式：布兰登·蔡斯 - 麻省总医院

图片：图片来源为Neuroscience News

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