托雷布替尼3期数据发表于《新英格兰医学杂志》，表明其对多发性硬化症残疾进展有益

2025年4月8日，巴黎。《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了HERCULES 3期研究的积极成果，表明托雷布替尼（tolebrutinib）可延缓非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）患者的残疾进展，目前尚无针对此病的获批治疗方案。这些发现进一步支持了口服、可穿透血脑屏障的托雷布替尼独特的作用机制，其靶向残疾进展，与复发活动无关。这些结果于2024年9月20日在丹麦哥本哈根的ECTRIMS会议上首次公布，在2025年美国神经病学学会（AAN）圣地亚哥年会上的临床试验全体会议期间也进行了进一步分析。

美国俄亥俄州克利夫兰诊所神经研究所研究副主席、HERCULES全球指导委员会主席、医学博士罗伯特·福克斯（Robert Fox）表示：“托雷布替尼是治疗多发性硬化症的新型疗法。在这项大型3期研究中，我们发现托雷布替尼可减缓多发性硬化症亚组患者的残疾进展，而对于这部分患者我们尚无获批的疗法——非复发性继发进展型疾病。这项研究的结果开启了多发性硬化症治疗的新篇章，因为我们终于找到了治疗非复发性继发进展型的潜在方法。”福克斯博士是赛诺菲（Sanofi）HERCULES研究的付费顾问。

赛诺菲全球神经病学发展负责人、医学博士、哲学博士埃里克·沃尔斯特伦（Erik Wallström）称：“通过靶向血脑屏障后的残疾进展机制，托雷布替尼有可能成为改变多发性硬化症患者治疗实践的选择。发表在《新英格兰医学杂志》上的数据体现了我们对多发性硬化症患者群体的更大承诺，改变治疗模式以克服整个疾病谱中的残疾问题。”

HERCULES数据显示，与安慰剂相比，托雷布替尼将6个月确诊残疾进展（CDP）的发病时间延迟了31%（风险比[HR] 0.69；95%置信区间[CI] 0.55 - 0.88；p = 0.003）。此外，评估托雷布替尼用于复发型多发性硬化症（RMS）患者的GEMINI 1和2期3期研究结果也发表在《新英格兰医学杂志》上，并在2025年美国神经病学学会年会上的临床试验全体会议期间公布。

GEMINI 1和2的结果未显示在降低年化复发率（ARR）这一主要终点上优于特立氟胺（teriflunomide）。在GEMINI 1中，托雷布替尼组研究期间的ARR为0.13，特立氟胺组为0.12（调整率比为1.06；95% CI 0.81 - 1.39；p = 0.67）；在GEMINI 2中，两组均为0.11（调整率比为1.00；95% CI 0.75 - 1.32；p = 0.98）。对一个关键次要终点（未进行多重性控制）的汇总分析显示，与特立氟胺相比，托雷布替尼将6个月确诊残疾恶化的发病时间延迟了29%（HR 0.71；95% CI 0.53 - 0.95）。

在所有研究的所有参与者中，托雷布替尼的耐受性普遍良好。在HERCULES研究中，接受托雷布替尼治疗的参与者中有4.0%出现肝酶升高（>3xULN），而安慰剂组为1.6%。托雷布替尼组有小部分（0.5%）参与者的谷丙转氨酶（ALT）峰值升高>20xULN，均发生在治疗的前90天内。除一例外，所有肝酶升高的病例在无需进一步医疗干预的情况下恢复正常。在开始治疗后实施更频繁的肝酶监测之前，托雷布替尼组有一名参与者接受了肝移植并因术后并发症死亡。实施更频繁的肝脏监测可能有助于减轻严重的肝脏后遗症。研究中的其他死亡被研究者判定与治疗无关；安慰剂组和托雷布替尼组的死亡率均为0.3%。

对GEMINI 1和2汇总安全数据的分析显示，托雷布替尼组和特立氟胺组之间观察到的不良事件总体平衡。接受托雷布替尼治疗的参与者中有5.6%出现肝酶升高（>3xULN），特立氟胺组为6.3%。托雷布替尼组有小部分（0.5%）参与者的谷丙转氨酶（ALT）峰值升高>20xULN，均发生在治疗的前90天内。特立氟胺组和托雷布替尼组的死亡率分别为0.2%和0.1%，被研究者判定与治疗无关。

托雷布替尼的安全性和有效性尚未得到任何监管机构的确定。

美国食品药品监督管理局（FDA）正在对托雷布替尼用于治疗nrSPMS以及延缓成年患者与复发活动无关的残疾累积的监管申报进行优先审查，目标行动日期为2025年9月28日。欧盟也在审查一项监管申报。

多发性硬化症是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，随着时间的推移可能导致不可逆残疾的累积。身体和认知残疾障碍会导致健康状况逐渐恶化，影响患者的生活质量。残疾累积仍然是多发性硬化症未被满足的重大医疗需求。到目前为止，目前获批药物的主要靶点是外周B细胞和T细胞，而被认为驱动残疾累积的中枢神经系统内的先天免疫在很大程度上仍未得到解决。目前获批或处于后期试验阶段的多发性硬化症治疗药物主要针对适应性免疫系统，并且/或者不能直接在中枢神经系统内发挥作用以产生临床效益。

患有nrSPMS的患者是指那些不再经历复发但仍在累积残疾的多发性硬化症患者，他们会出现疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。

托雷布替尼是一种在研的、口服、可穿透血脑屏障且具有生物活性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，专门用于靶向多发性硬化症中残疾进展的关键驱动因素——隐匿性神经炎症。与主要针对外周炎症的传统多发性硬化症疗法不同，托雷布替尼可穿过血脑屏障以达到治疗性的脑脊液浓度，从而调节中枢神经系统内的B淋巴细胞和与疾病相关的小胶质细胞。这种机制被认为通过靶向导致神经退行性变和残疾累积的炎症过程直接解决进展型多发性硬化症的潜在病理问题。

基于HERCULES 3期研究在非复发性继发进展型多发性硬化症成人患者中的积极结果，托雷布替尼此前被美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认定。托雷布替尼正在一项3期临床研究中用于治疗原发进展型多发性硬化症，其安全性和有效性尚未得到全球任何监管机构的确定。如需了解更多托雷布替尼临床研究信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

托雷布替尼体现了赛诺菲致力于开发创新疗法以解决神经系统疾病的根本病因并可能改变治疗格局的承诺。处于神经病学和免疫科学的交叉领域，赛诺菲专注于改善患有严重神经炎症和神经退行性疾病（包括多发性硬化症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关性黄斑变性和其他神经系统疾病）患者的生活。目前神经病学研发管线中有多个项目在针对7种适应症进行3期研究。

HERCULES（临床研究标识符：NCT04411641）是一项双盲随机3期研究，评估托雷布替尼在nrSPMS患者中的疗效和安全性。在基线时，nrSPMS定义为确诊为SPMS，扩展残疾状态量表（EDSS）评分在3.0 - 6.5之间，过去24个月无临床复发且有过去12个月残疾累积的记录证据。参与者按2:1的比例随机接受托雷布替尼或匹配的安慰剂口服日剂量，持续约48个月。

主要终点是6个月CDP，定义为基线EDSS评分≤5.0时增加≥1.0分，或基线EDSS评分>5.0时增加≥0.5分。次要终点包括通过EDSS评分评估的3个月CDP发病时间、通过MRI检测到的新的或扩大的T2高信号病变总数、确诊残疾改善的发病时间、9 - 孔柱试验和T25 - FW试验的3个月变化以及托雷布替尼的安全性和耐受性。

GEMINI 1（临床研究标识符：NCT04410978）和GEMINI 2（临床研究标识符：NCT04410991）是双盲随机3期研究，评估托雷布替尼与特立氟胺在RMS患者中的疗效和安全性。两项研究中的参与者均按1:1的比例随机接受托雷布替尼和安慰剂或14毫克特立氟胺和安慰剂。

两项研究的主要终点是约36个月的年化复发率，定义为经确认的判定方案规定的复发次数。次要终点包括确诊残疾恶化（CDW）的发病时间（至少确诊6个月），定义为基线EDSS评分为0时增加≥1.5分，基线EDSS评分为0.5 - ≤5.5时增加≥1.0分，或基线EDSS评分>5.5时增加≥0.5分，此外还包括从基线到研究结束通过MRI检测到的新的和/或扩大的T2高信号病变总数、从基线到研究结束通过MRI检测到的钆增强T1高信号病变总数以及托雷布替尼的安全性和耐受性。

赛诺菲是一家创新的全球医疗保健公司，我们秉持一个宗旨：追求科学奇迹，改善人类生活。我们的全球团队致力于通过将不可能变为可能来变革医学实践。我们为全球数百万人提供可能改变生活的治疗选择和挽救生命的疫苗保护，同时将可持续发展和社会责任置于我们雄心壮志的核心。

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