谷氨酸开启脑细胞通道以实现思考和学习

摘要：研究人员借助先进的冷冻电镜，获取了关键神经递质谷氨酸开启脑细胞通道的原子级图像。这些名为AMPA受体的通道对神经元间的通讯至关重要，在学习、记忆和癫痫等疾病中起作用。研究表明，谷氨酸像钥匙一样，触发受体类似蛤壳的运动从而打开通道使带电粒子流动。这一突破提供了重要见解，可指导多种神经疾病中调节脑信号药物的研发。

关键事实：

• 分子机制：谷氨酸通过触发蛤壳闭合开启AMPA受体通道。
• 成像突破：超百万张冷冻电镜图像以原子分辨率捕捉受体动态。
• 治疗启示：研究结果有助于癫痫和认知障碍的药物设计。
• 来源：约翰霍普金斯大学（JHU）

为了解脑细胞如何交换化学信息，科学家称已用高度专业化的显微镜，更精确地捕捉到常见信号分子谷氨酸打开通道使带电粒子进入的细节。该研究由约翰霍普金斯医学院的研究人员主导，成果可推动阻断或开启此类信号通道新药的研发，用于治疗癫痫和一些智力障碍等病症。其在神经元上的作用位点是AMPA受体通道，与谷氨酸相互作用后像孔一样摄入带电粒子。

3月26日，由美国国立卫生研究院资助、与休斯顿得克萨斯大学健康科学中心（UTHealth Houston）科学家合作的相关实验报告发表于《自然》杂志。约翰霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学助理教授爱德华·图米（Edward Twomey）博士称，神经元是大脑的细胞基础，感知环境和学习的能力取决于神经元间的化学通讯。科学家早就知道，负责神经元间通讯的主要分子是神经递质谷氨酸，其在神经元间隙大量存在。其在神经元上的作用位点是AMPA受体通道，与谷氨酸相互作用后像孔一样摄入带电粒子，带电粒子的涨落产生电信号，形成神经元间的通讯。

为弄清楚AMPA受体微小运动（单原子水平）的细节，研究人员在通讯过程的特定步骤用高倍显微镜对这些通道成像。研究中，科学家在约翰霍普金斯大学医学院的设施中使用了冷冻电镜。通常，科学家发现研究冷藏的细胞样本更容易，这种状态提供稳定环境。但图米的团队发现，在正常体温下，AMPA受体和谷氨酸的活性增加，为在冷冻电镜图像中捕捉这一过程提供了更多机会。

为此，科学家从常用于神经科学研究以生产此类蛋白的实验室培养的人类胚胎细胞中纯化AMPA受体，然后在将其暴露于谷氨酸之前加热到体温（37摄氏度或98.6华氏度），之后立即将受体速冻并用冷冻电镜分析，以获取与主要信号分子谷氨酸结合的AMPA受体的快照。在汇集了超百万张冷冻电镜图像后，团队发现谷氨酸分子像钥匙一样打开通道门，使其更广泛地打开，这是通过AMPA受体的蛤壳状结构围绕谷氨酸闭合，从而拉开下方通道实现的。图米之前的研究表明，像吡仑帕奈这样用于治疗癫痫的药物，在AMPA受体周围充当门挡，限制通道打开，减少癫痫患者脑细胞中已知的过度活动。图米说，这些发现可用于开发以不同方式与AMPA受体结合的新药，从而开启或关闭脑细胞的信号通道。图米称，每有一个新发现，我们就在弄清楚使大脑发挥功能的各个组成部分。参与这项工作的其他科学家包括来自约翰霍普金斯大学的阿尼什·库马尔·蒙达尔（Anish Kumar Mondal），以及来自休斯顿得克萨斯大学健康科学中心的伊丽莎·卡里略（Elisa Carrillo）和瓦桑蒂·贾亚拉曼（Vasanthi Jayaraman）。

资金来源：美国国立卫生研究院（R35GM154904、R35GM122528）、塞尔学者计划和戴安娜·赫利斯·亨利医学研究基金会。

作者：凡妮莎·瓦斯塔（Vanessa Wasta）

来源：约翰霍普金斯大学（JHU）

联系方式：凡妮莎·瓦斯塔 - 约翰霍普金斯大学（JHU）

图片：图片来源为神经科学新闻

在生理温度下AMPA亚型离子型谷氨酸受体（iGluRs）的谷氨酸门控

iGluRs受谷氨酸门控，谷氨酸结合时，它们打开离子通道使阳离子流入突触后神经元，启动信号转导。全长iGluRs中谷氨酸门控如何发生的结构机制尚不清楚。通过在这些温度下制备用于冷冻电镜的AMPA受体（AMPARs），我们捕捉到了谷氨酸门控机制。谷氨酸激活引发离子通道开放，涉及所有离子通道螺旋从孔轴铰接开来，这一模式在所有iGluRs中是保守的。我们的发现明确了谷氨酸如何门控iGluRs，为治疗设计提供了基础，并展示了生理温度如何改变iGluR功能。