发现控制饮酒敏感度的基因

摘要：研究人员发现，名为CHRNA3的基因在决定酒精敏感度方面起关键作用，这有助于解释为何有些人比其他人更能耐受酒精。该基因发生突变时，实验对象回避酒精的速度变慢，饮酒量增加，对酒精镇静作用的敏感度降低。这种突变还改变了涉及谷氨酸和GABA的大脑信号通路，这两种物质对平衡兴奋和抑制至关重要。这些发现表明，CHRNA3的变异可能增加酒精依赖的易感性，为成瘾的遗传风险因素提供了新见解。

关键事实：

• 酒精敏感基因：CHRNA3调节大脑对酒精作用的反应强度。
• 突变影响：CHRNA3改变会延迟酒精回避并促使更高摄入量。
• 成瘾见解：该基因功能可能是酒精使用障碍遗传易感性的基础。

来源：新加坡国立大学

新加坡国立大学杨秀桃医学院的研究人员报告称，CHRNA3基因是酒精敏感度的关键调节因子。该研究发表在《神经科学杂志》上，提供了长期以来寻求的实验证据来支持人类遗传学研究，将CHRNA3功能变化与先天酒精敏感度的可测量差异联系起来。通过将chrna3基因与可测量的行为和大脑变化联系起来，这项研究加强了对成瘾风险的生物学理解，并为酒精依赖的遗传易感性提供了见解。

该研究由新加坡国立大学医学院生理学系的阿杰·S·马图鲁副教授领导，第一作者是该系的研究员约书亚·雷恩博士和高级研究员卡罗琳·基巴特博士。研究小组发现，在临床前实验室模型中，神经系统中表达的烟碱乙酰胆碱受体基因chrna3的突变与对酒精的敏感度降低有关。为了确定遗传因素是否会导致酒精使用障碍，研究人员采用了一种双选试验，在该试验中可以自愿自我给药酒精。他们量化了回避与吸引行为，并分析了关键神经递质受体的大脑基因表达。在正常情况下，观察到对酒精有短暂吸引，随后随着剂量增加迅速回避。相比之下，chrna3突变的临床前实验室模型延迟了这种向回避的转变，更长时间地自我给药酒精并耐受更高浓度。这种突变与调节兴奋性和抑制性信号的谷氨酸能和GABA能受体基因的大脑表达改变有关，并通过削弱低剂量时的镇静作用降低了酒精对行为的典型影响。这些发现表明，正常的chrna3功能有助于控制酒精暴露，可能是酒精敏感度个体差异的基础。通过将chrna3基因与可测量的行为和大脑变化联系起来，这项研究加强了对成瘾风险的生物学理解，并为酒精依赖的遗传易感性提供了见解。马图鲁副教授表示：“我们的研究提供了直接实验证据，证明chrna3调节酒精敏感度。改变该基因功能的变体可能会增加人类患酒精使用障碍的风险，这一可能性需要进一步研究。找到此类风险因素有助于制定更有效的预防和治疗策略。”马图鲁副教授是新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所的联合首席研究员。他还在新加坡国立大学的N.1健康研究所、数字医学研究所（WisDM）以及新加坡国立大学医学院的健康长寿转化研究项目任职。该研究的合作者包括新加坡国立大学生物科学系的安东尼娅·蒙泰罗教授和蒂尔塔·达斯·班纳吉博士。本研究中使用的改进型自我给药试验提供了一种经济高效的技术，周转时间更快，可揭示特定基因如何调节成瘾相关行为。它可以补充其他方法以提高效率并指导未来的靶向治疗。在此基础上，该团队旨在分析人类中的CHRNA3变体以了解类似的酒精敏感度。他们已将研究扩展到绘制奖励和回避回路，并使用与物质成瘾相关的CHRNA5 - CHRNA3 - CHRNB4基因簇中的单突变和组合突变来剖析相互作用。该团队未来的工作旨在揭示这些突变体中改变的神经递质系统之间的机制联系，评估对其他行为的影响，并检查与同时发生的人类状况的相关性，为具有此类遗传易感性的个体提供个性化预防策略。

作者：格拉迪斯·西姆

来源：新加坡国立大学

chrna3调节酒精反应：在此，我们使用双选自我给药斑马鱼试验来分离烟碱乙酰胆碱受体亚基α3（chrna3）在酒精反应中的功能。本研究检查了未完全性分化的幼年斑马鱼，不分性别。暴露于低浓度酒精会减少焦虑样行为，而在较高浓度时镇静作用变得突出，导致运动减少和游泳不协调。相比之下，chrna3突变体中的这些反应减弱。它们表现出延长的酒精自我给药和增加的群居性。我们的结果表明，chrna3功能障碍会产生全身性变化，酒精耐受性增加是其中一个影响。