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修改日期：核准日期：2006年11月14日修订日期：2007年6月25日2007年10月25日2008年4月30日2008年5月28日2008年12月9日2009年1月5日
恩替卡韦片说明书(博路定)
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
- 【药品名称】
- 通用名称: 恩替卡韦片
- 商品名称: 博路定
- 英文名称: Entecavir Tablets
- 汉语拼音: Entikawei Pian
处方药物
关注度
1
【成份】
恩替卡韦
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】
本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
【规格】
铝箔包装，7片/盒。
【用法用量】
患者应在有经验的医生指导下服用博路定。1.推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。博路定应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。2.肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学：特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率(mL/min) 通常剂量(0.5mg) 拉米夫定治疗失效(1.0mg)≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg血液透析或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg3.血液透析后用药肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。
【不良反应】
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验(AI463012，AI463023，AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定
【禁忌】
对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。
【注意事项】
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。老人注意事项：
【儿童用药】
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。妊娠与哺乳期注意事项：
【老年用药】
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。
【药物相互作用】
1.体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。2.研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。3.由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
【药物过量】
在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。
【临床药理】
1.微生物学
作用机制:本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性： (1)HBV多聚酶的启动; (2)前基因组mRNA逆转录负链的形成; (3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。
2.抗病毒活性
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM)，而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50>10μM)。 每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10)。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平
3.耐药性
体外研究:在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，或者在以上两种变异同时发生的基础上，无论是否出现rtI169的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感性降低更多(>70倍)。
4.临床研究:
核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到
【药理毒理】
遗传毒性：恩替卡韦在人类淋巴细胞培养的实验中，发现有染色体断裂的潜在作用。在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和体内微核试验中未显示有遗传毒性。
生殖毒性：恩替卡韦对雄性小鼠的生殖力无影响。在大鼠和家兔的生殖研究中，口服恩替卡韦的剂量达最高推荐剂量的1.0和4.2倍（按体表面积换算），未发现胚胎和母体毒性。但在高剂量组发现了家兔和大鼠的胚胎毒性，表现为早期胚胎死亡率增加。围产期毒性试验中，在大鼠口服恩替卡韦的剂量达最高推荐剂量的3.2倍（按体表面积换算）时，幼仔出现体重减轻、发育延迟和骨骼畸形等情况。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）时，未见致癌性。
【药代动力学】
健康人群口服用药后，恩替卡韦被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6 - 10天后可达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响：进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg恩替卡韦会导致药物吸收的轻微延迟，Cmax降低44 - 46%，药时曲线下面积（AUC）降低18 - 20%。因此，恩替卡韦应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。分布：恩替卡韦广泛分布于各组织，在肝脏、肾脏、肺、脾脏和胰腺中的浓度与血浆中的浓度相似，在脑组织中的浓度低于血浆浓度。代谢：恩替卡韦主要以原形通过肾脏清除，在体内代谢过程中的作用很小。清除：恩替卡韦主要以原形经肾小球滤过和肾小管分泌从肾脏排泄。其肾清除率约为内生肌酐清除率的10倍。血浆蛋白结合率低（13%）。
【贮藏】
密封,干燥处保存。
【包装】
铝箔包装，7片/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
YBH33292005
【批准文号】
国药准字H20052237
【生产企业】
企业名称：意大利Corden Pharma Latina S.P.A./分包装:中美上海施贵宝制药有限公司
生产地址：上海市闵行区剑川路1315号。
邮政编码：无
电话号码：无
传真号码：无