肺泡巨噬细胞中铁稳态异常对慢性阻塞性肺疾病发病机制的启示

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球非传染性疾病的第三大死因。尽管吸烟（CS）已知会引发COPD发展，但COPD发病机制的许多其他生物学方面仍未知，这阻碍了针对特定机制内型的个性化治疗的发展。

我们之前发现吸烟者和COPD患者气道中的铁和铁蛋白水平升高，与包括急性加重频率在内的临床COPD参数相关。这些铁生物标志物的来源可能是肺泡巨噬细胞（AMs），多项研究表明吸烟者和COPD患者的AMs铁过载，并能在体外释放铁。我们假设这种AMs异常铁代谢可能是COPD病理生物学的关键驱动因素，具体而言，AMs铁积累导致COPD中AMs功能障碍这一众所周知的现象，从而增加感染和感染引发的COPD急性加重风险。

我们利用CS暴露小鼠模型复制了CS诱导的AMs铁负载，显示在转录组和蛋白质组水平关键铁代谢蛋白失调。然后利用单细胞RNA测序确定了具有这种铁失调特征的巨噬细胞独特亚群。有趣的是，这种铁特征伴随着与AMs特性和免疫功能相关的关键基因的差异表达，表明铁失调对这些细胞的影响不仅仅局限于铁代谢本身。这支持了我们的假设，即烟雾破坏AMs铁稳态可能增强呼吸道感染。

为了验证这一假设，我们构建了一种缺乏重要铁调节蛋白——核辅激活因子4（NCOA4）的转基因小鼠模型。NCOA4在感知细胞铁水平以及在高铁需求时降解铁储存蛋白铁蛋白以获取铁方面具有不可或缺的作用。AMs中NCOA4的缺失减少了CS诱导的AMs铁积累，我们正在完成对长期（6 - 8个月）CS暴露的AMs中NCOA4缺失小鼠和对照小鼠充气肺切片的图像分析，以确定单独的NCOA4缺失是否足以阻止肺气肿发展。小鼠COPD模型和人类COPD的主要差异之一是，患者的COPD以急性加重的形式逐步进展。为了模拟这一过程，我们让小鼠短期（8 - 12周）暴露于烟雾，然后注入肺炎链球菌作为二次打击来模拟感染相关的急性加重。虽然AMs中NCOA4缺失的小鼠最初似乎在肺炎链球菌感染中的存活率有所提高，但更多重复实验表明它们似乎并未受到保护。这凸显了维持铁稳态的关键重要性，因为虽然CS诱导的铁过载可能对巨噬细胞功能有不利影响，但在急性感染期间无法获取铁蛋白储存的铁可能会限制AMs的能量和代谢，从而阻碍有效的细菌清除。这项工作已在美国胸科学会（ATS）国际会议上展示。我们已完成该项目小鼠部分的所有实验，目前处于论文准备阶段，预计今年晚些时候提交审查。在本项目资助期间，与我们实验室的重点一致，我们还发表了另外两篇关于CS对AMs炎症反应影响的论文。

我们正在将一些小鼠研究结果转化到临床。我们在一项概念验证研究中表明，可以使用铁螯合剂去铁酮降低吸烟者支气管肺泡灌洗液中AMs的细胞内铁水平，但在COPD患者中不行。这种差异是由于基本生物学差异还是剂量和生物利用度不足，是正在进行的研究课题。我们还在完善多中心COPD亚群和中间结局指标研究（SPIROMICS）队列中吸烟者和COPD患者AMs转录组评估的论文，其有趣的发现重复了我们小鼠转录组研究的结果。这项工作已在ATS展示，应该在未来几个月内可以提交。Zhang无相关披露信息。