重塑核斑点或可阻止阿尔茨海默病

摘要：一项开创性研究表明，重塑核斑点（细胞核内调节蛋白质维持的微小结构）可能是治疗阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒病等蛋白质病的新方法。研究人员发现，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的药物扑蛲灵可改变核斑点的表面张力，使其形状变扁并更有效地支持蛋白质稳态。在神经元和tau蛋白病动物模型中，该药物显著减少了有毒蛋白质的积累，改善了运动能力和细胞健康状况。这项工作是神经退行性疾病研究的新前沿，计划向人体临床试验推进。

关键事实：

• 新机制：扑蛲灵通过降低核斑点表面张力，改善数百个基因的蛋白质维持。
• 显著效果：该药物使tau蛋白积累减少约70%，并改善果蝇和视网膜疾病模型的症状。
• 广泛潜力：可针对从阿尔茨海默病到视网膜色素变性等多种蛋白质相关疾病。
• 来源：匹兹堡大学

匹兹堡大学主导的发表于《自然通讯》的新研究称，针对核斑点这种细胞结构可能是治疗蛋白质病（由错误折叠蛋白异常积累引发的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和朊病毒病）的全新方法。资深作者朱博凯（音译）博士表示：“我们的研究表明，在许多疾病中，核斑点失调对神经元退化很重要。”他是匹兹堡大学医学院和衰老研究所的助理教授。

扑蛲灵显著提高了果蝇幼虫和成虫的攀爬能力，这是该药物在生物体内有效性的重要证据。

核斑点是细胞核内调节蛋白质正确产生、折叠和降解（这种平衡被称为蛋白质稳态）的结构。朱博士之前的研究发现核斑点形状影响功能：球形核斑点比不规则形状的与更差的蛋白质稳态相关。

朱博士的团队假设使核斑点变扁的药物可治疗蛋白质病，于是筛选了数百种FDA批准的药物。当他们测量对核斑点球形度的影响时，扑蛲灵脱颖而出，它最初被批准用于治疗蛲虫感染。

果然，朱博士实验室的前研究生威廉·迪翁（音译）博士发现，扑蛲灵改善了培养皿中细胞内的蛋白质稳态。

朱博士说：“我们很高兴假设正确。这让我们思考：这种药物在疾病模型中有效吗？它是如何起作用的？”

疾病模型中的有希望的结果 朱博士与加州大学圣地亚哥分校研究tau蛋白病（由大脑中tau蛋白积累导致，引起记忆、认知和运动缺陷的疾病）的陈徐（音译）博士合作。

在表达人类tau蛋白的小鼠神经元中，扑蛲灵使病理蛋白减少了约70%。

朱博士说：“tau蛋白很难降解，我原以为这个实验不会成功。但在与陈博士合作一周后，我收到她的短信说她得到了职业生涯中一些最好的数据。”

携带额颞叶痴呆相关tau突变的人类神经元有形状异常的核斑点和tau蛋白水平升高。在陈徐博士实验室的研究生陶玉仁（音译）带领下，研究人员表明低剂量药物恢复了核斑点形状，显著降低了tau蛋白水平，且未引起细胞应激或毒性。

在tau蛋白病果蝇模型中，可通过评估攀爬能力来测量运动症状。扑蛲灵显著提高了果蝇幼虫和成虫的攀爬能力，这是该药物在生物体内有效性的重要证据。

在匹兹堡大学眼科助理教授陈元元（音译）博士领导的实验中，研究人员用培养皿中的小鼠视网膜表明该药物有望治疗视网膜色素变性，这种疾病由缺陷基因导致，引起视网膜视蛋白错误折叠，堵塞视杆细胞并导致渐进性视力丧失。

独特的作用机制 为了解药物的作用机制，匹兹堡大学药理学与化学生物学系教授班尼特·范·豪滕（音译）博士用光学镊子进行实验，光学镊子利用激光精确操纵微观结构。由于表面张力高，核斑点通常难以拉伸，但加入药物后表面张力显著降低，使核斑点易于拉伸和破裂。

朱博士称，当核斑点表面张力降低时，它们变得不那么圆并扩散开来，与染色体更好地接触，从而促使更多调节蛋白质稳态的基因产生。

朱博士说：“这是关键实验。与大多数针对特定受体的药物不同，扑蛲灵通过改变核斑点表面张力起作用。这是全新的理念。因为核斑点对染色体起全局作用，该药物可能改变数百个基因的表达，这可能是它如此有效的原因。”

朱博士希望尽快将这项研究推进到临床试验，以测试扑蛲灵是否能有效治疗人类的蛋白质病。

研究的其他作者包括加州大学圣地亚哥分校的赵珊珊（音译）博士、聂宇航（音译）硕士；以及匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心的马西·钱伯斯、莱利·K·阿巴克尔、米歇尔·孙、赛伊达·库布拉（音译）博士、马修·A·沙伊希（音译）博士、梅根·叶、伊姆兰·贾马尔（音译）博士、马兹·B·拉森（音译）博士、丹尼尔·卡马科（音译）硕士、埃莉诺·伊克斯、王浩坤（音译）硕士、C·杜邦、王冰洁（音译）博士、刘思雨（音译）博士、皮少华（音译）博士、陈彬彬（音译）博士。

作者：阿纳斯塔西娅·戈列洛娃 来源：匹兹堡大学 联系方式：阿纳斯塔西娅·戈列洛娃 - 匹兹堡大学 图片：图片来源为神经科学新闻 依赖SON的核斑点修复缓解蛋白质病 基于我们之前将核斑点确立为蛋白质稳态转录控制的关键无膜细胞器的研究，我们旨在通过核斑点修复缓解蛋白质病。 在临床前模型中，纳摩尔扑蛲灵主要以依赖SON的方式促进自噬和泛素 - 蛋白酶体活性来防止视网膜变性和tau蛋白病，且不引起应激。 我们的研究为靶向核斑点改善蛋白质病提供了原理验证。