2型肺泡上皮细胞的代谢重编程老药新用治疗肺气肿

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种多因素疾病。环境和遗传因素对肺影响很大，肺由至少40种细胞组成，包括类干细胞的肺泡2型上皮细胞（AT2细胞）。因此，COPD中的细胞间相互作用和病理机制仍未被充分了解。

从代谢角度看，AT2细胞的代谢管控严格。它负责肺表面活性物质的合成、板层小体的组装以及向肺泡腔的分泌。肺表面活性物质是一种复杂的脂蛋白，对肺功能至关重要，缺乏它会危及生命。脂肪酸是AT2细胞的主要能量来源，所以脂肪酸的合成与周转很关键，尤其是与棕榈酸和硬脂酸相关的。脂肪酸合酶（FASN）等酶主导合成过程。

吸烟是肺气肿发展的主要危险因素，部分原因是导致AT2细胞减少。除了烟雾本身造成的直接氧化应激损伤外，AT2细胞还会发生代谢重编程。体外和小鼠研究表明，吸烟会削弱糖酵解途径，导致使用棕榈酸进行β - 氧化和生成ATP。特别是，棕榈酸从表面活性物质生产中转移，而二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）的产量显著降低。加速且持续的β - 氧化会因线粒体产生自由基而导致氧化应激，最终导致AT2细胞减少。鉴于AT2细胞在修复受损肺泡、维持肺泡数量和肺泡腔大小方面的重要性，COPD的理想疗法应改善AT2细胞生物学特性和/或增加AT2细胞数量。

二甲双胍是一种双胍类药物，以抑制线粒体复合物 - I 闻名，是一种多效性药物，能够恢复葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，通过激活AMPK改善线粒体健康、减少氧化应激，并具有抗衰老和抗癌作用。考虑到其众多生物学效应，我们首先验证了二甲双胍保护小鼠免受吸烟诱导的肺气肿的理论。在暴露于香烟烟雾的后半段期间接受二甲双胍的小鼠，肺气肿、气道重塑、上皮细胞凋亡、脂质过氧化和DNA损伤显著减少。此外，二甲双胍显著改善肺端粒长度，表明它能够逆转这些小鼠的加速衰老。同样，我们也报道了在COPD基因队列中持续使用二甲双胍的COPD患者肺气肿进展减缓。

我们进一步研究了二甲双胍在AT2细胞代谢中的作用。我们确定在人类AT2细胞中，二甲双胍能够显著减少吸烟者和COPD患者的细胞凋亡和氧化应激。在小鼠AT2肺泡球中，二甲双胍干预可挽救AT2细胞减少，减少活性半胱天冬酶 - 3的产生，恢复影响表面活性物质生产的FASN的表达，通过肉碱 - 棕榈酰转移酶 - 1A的表达提高ATP产量。此外，来自AT2肺泡球的大量RNA测序数据表明，二甲双胍处理的类器官DNA损伤减少，三羧酸循环和整体线粒体生物能学得到改善。

横断面研究表明，使用二甲双胍控制糖尿病的COPD患者全因急诊就诊和住院率显著降低。尽管存在乳酸酸中毒的潜在风险（1:100,000患者），但使用二甲双胍的COPD患者从该药物的使用中获得了生存益处。最后，二甲双胍降低糖尿病患者患肺癌的风险，并提高肺癌患者的生存率。

COPD患者确实情况复杂。首先，COPD是肺癌的独立危险因素。其次，COPD患者会出现一系列全身性代谢疾病，包括代谢综合征、肌肉萎缩、心血管疾病、骨质减少、阻塞性和睡眠呼吸暂停。鉴于二甲双胍对这些合并症均有益处，同时它能减缓肺气肿进展，现在是评估将一种已知且安全的药物重新用于COPD管理的切实机会的时候了。因此，进一步的机制研究以阐明二甲双胍在肺生理中的作用，特别是在神秘的AT2细胞中的作用，对开展适当的临床试验至关重要。

肺泡2型上皮细胞（AT2细胞）

肺泡2型上皮细胞（AT2细胞）在肺组织中具有非常重要的作用。它是一种具有干细胞特性的细胞，这意味着它具有一定的自我更新和分化能力。在正常生理情况下，AT2细胞负责肺表面活性物质的合成、组装和分泌等关键代谢过程。肺表面活性物质对于维持肺泡的正常结构和功能至关重要，比如降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷等。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病理状态下，AT2细胞的数量和功能会受到影响，例如受到吸烟等因素的影响会发生代谢重编程、细胞凋亡增加等变化，进而影响整个肺的生理功能，所以对AT2细胞的研究在肺部疾病的研究中占据重要地位。