kineret（阿那白滞素）说明书：临床试验、注意事项、作用机制、副作用

 

处方信息要点

这些要点并未涵盖安全有效使用Kineret（阿那白滞素）所需的全部信息。如需Kineret（阿那白滞素）的完整处方信息，请查阅。

Kineret®（阿那白滞素）注射剂，皮下注射用 美国首次批准时间：2001年

 

近期主要变更

警告与注意事项，超敏反应（5.3）	2024年9月

 

Kineret（阿那白滞素）的适应证与用法

Kineret（阿那白滞素）是一种白细胞介素 - 1受体拮抗剂，适用于：

类风湿关节炎（RA）

• 用于减轻18岁及以上、使用一种或多种改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗失败的中重度活动性类风湿关节炎患者的症状和体征，并减缓其结构损伤的进展（1.1）

冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）

• 用于治疗新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）（1.2）

白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）

• 用于治疗白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）（1.3）

 

Kineret（阿那白滞素）的剂量和用法

类风湿关节炎（RA）

• 用于治疗类风湿关节炎患者时，Kineret（阿那白滞素）的推荐剂量为每日100毫克，每日皮下注射一次。应每天大约在相同时间给药（2.1）
• 对于患有严重肾功能不全或终末期肾病（根据血清肌酐水平估算肌酐清除率<30毫升/分钟）的类风湿关节炎患者，医生应考虑给予Kineret（阿那白滞素）100毫克，隔日给药（2.4）

冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）

• 对于新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）患者，Kineret（阿那白滞素）的推荐起始剂量为每日1 - 2毫克/千克。剂量可个体化调整，最大为每日8毫克/千克，以控制活动性炎症（2.2）
• 对于患有严重肾功能不全或终末期肾病（根据血清肌酐水平估算肌酐清除率<30毫升/分钟）的新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）患者，医生应考虑按规定剂量隔日给予Kineret（阿那白滞素）（2.4）

白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）

• 对于白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者，Kineret（阿那白滞素）的推荐起始剂量为每日1 - 2毫克/千克。剂量可个体化调整，最大为每日8毫克/千克，以控制活动性炎症（2.3）
• 对于患有严重肾功能不全或终末期肾病（根据血清肌酐水平估算肌酐清除率<30毫升/分钟）的白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者，医生应考虑按规定剂量隔日给予Kineret（阿那白滞素）（2.4）

如需给药说明，请查阅完整的处方信息（2.4）

 

剂型和规格注射剂：单支一次性预装注射器内有100毫克/0.67毫升溶液，用于皮下注射。有刻度的注射器可用于抽取20毫克至100毫克的剂量。（3）

 

禁忌证

已知对大肠杆菌衍生蛋白、Kineret（药品）或该产品的任何成分过敏者禁用。（4）

 

警告与注意事项

• 在类风湿性关节炎（RA）患者中，若发生严重感染则停药。对于接受Kineret治疗的新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）或白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者，停用Kineret治疗时疾病复发的风险应与继续治疗的潜在风险进行权衡。活动性感染患者不应开始使用Kineret。（5.1）
• 不建议与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂联合使用。（5.2）
• 可能发生过敏反应（包括过敏性反应和血管性水肿）以及严重皮肤反应（包括伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS））；停用Kineret，及时治疗，并监测直至反应消退。白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者过敏反应风险可能增加，特别是在开始Kineret治疗后的最初几周内。（5.3）
• Kineret治疗对活动性和/或慢性感染以及恶性肿瘤发生的影响尚不明确。（5.4）
• 不应同时接种活疫苗和使用Kineret。（5.5）
• 在开始Kineret治疗前应评估中性粒细胞计数，在接受Kineret治疗期间，前3个月每月评估一次，之后直至1年每季度评估一次。（5.6）

 

不良反应/副作用

类风湿性关节炎（RA） 最常见的不良反应（发生率≥5%）为注射部位反应、类风湿性关节炎恶化、上呼吸道感染、头痛、恶心、腹泻、鼻窦炎、关节痛、流感样症状和腹痛。（6.1） 新生儿多系统炎症性疾病（NOMID） 治疗最初6个月内最常见的不良事件（发生率>10%）为注射部位反应、头痛、呕吐、关节痛、发热和鼻咽炎。（6.2） 白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA） 最常见的不良事件为上呼吸道感染、皮疹、发热、流感样疾病和胃肠炎。（6.3） 如报告疑似不良反应，请致电1 - 866 - 547 - 0644联系瑞典孤儿生物制药公司（Swedish Orphan Biovitrum），或致电1 - 800 - FDA - 1088联系美国食品药品监督管理局（FDA），或登录www.fda.gov/medwatch进行报告。

 

药物相互作用

• 在同时接受Kineret和依那西普治疗的类风湿性关节炎（RA）患者中，观察到严重感染的发生率高于单独接受依那西普治疗的患者。不建议将Kineret与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂联合使用。（7）

 

在特定人群中的使用

• 儿科用药：Kineret适用于新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）和白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）的儿科患者。（8.4）
• 老年用药：由于老年人群总体感染发生率较高，在治疗老年人时应谨慎。（8.5）
• 肾功能损害：已知本药主要经肾脏排泄，肾功能损害患者使用本药发生毒性反应的风险可能更高。（8.6）有关患者用药咨询信息和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的患者用药说明书，详见17页。

修订日期：2024年9月## 1. Kineret（阿那白滞素）的适应证与用法

 

1.1活动性类风湿关节炎

对于18岁及以上、使用一种或多种改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗失败的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）患者，Kineret（阿那白滞素）可用于减轻体征和症状，并减缓结构性损伤的进展。Kineret（阿那白滞素）可单独使用，或与除肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂以外的改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用[参见警告和注意事项（5.2）]。

 

1.2冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）

Kineret（阿那白滞素）可用于治疗新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）。

 

1.3白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）

Kineret（阿那白滞素）可用于治疗白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。

 

2. Kineret（阿那白滞素）的剂量与给药方法

 

2.1活动性类风湿关节炎

用于治疗类风湿关节炎患者时，Kineret（阿那白滞素）的推荐剂量为每日100毫克，通过皮下注射给药，每日一次。更高的剂量并不会带来更高的疗效。应每天大约在相同时间给药。

 

2.2冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）

对于新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）患者，Kineret（阿那白滞素）的推荐起始剂量为1 - 2毫克/千克。剂量可个体化调整，最高可达每日8毫克/千克，以控制活动性炎症。 以0.5 - 1毫克/千克的增量调整剂量。通常推荐每日给药一次，但剂量也可分两次每日给药。每个注射器仅供单次使用。每次给药必须使用新的注射器。每次给药后未使用的部分应丢弃。

 

2.3白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）

对于白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者，Kineret（阿那白滞素）的推荐起始剂量为每日1 - 2毫克/千克。剂量可个体化调整，最高可达每日8毫克/千克，以控制活动性炎症。以0.5 - 1毫克/千克的增量调整剂量。 每个注射器仅供单次使用。每次给药必须使用新的注射器。每次给药后未使用的部分应丢弃。
       ### 2.4 肾功能损害

对于患有严重肾功能不全或终末期肾病（根据血清肌酐水平估算，肌酐清除率<30 mL/min）的患者，医生应考虑每隔一日给予规定剂量的Kineret（药品中文翻译）[参见特定人群中的使用（8.6）和临床药理学（12.3）]。

 

2.5 给药

医疗服务提供者应向患者或护理人员提供正确使用的说明。在患者或护理人员充分理解操作程序并能够正确注射该产品之前，不应允许其使用Kineret（药品中文翻译）。应按照使用说明书给予规定剂量的Kineret（药品中文翻译），并丢弃任何未使用的部分。在使用Kineret（药品中文翻译）之后，必须遵循正确的注射器和残留药物处理程序。有关Kineret（药品中文翻译）的处理和注射的详细说明，请参阅“患者信息”插页。

不要使用超出纸盒上标明的有效期的Kineret（药品中文翻译）。在使用前应目视检查溶液中是否有颗粒物质和变色情况。溶液中可能存在微量的小的、半透明至白色的无定形蛋白质颗粒。如果溶液变色或浑浊，或者存在外来颗粒物质，则不应使用预充式注射器。如果某一注射器中的半透明至白色无定形颗粒数量看起来过多，则不要使用该注射器。

 

3. 剂型和规格

注射剂：用于皮下注射的单剂量预充式注射器中的100 mg/0.67 mL溶液。刻度注射器可用于20 - 100 mg之间的剂量。

 

4. 禁忌证

已知对大肠杆菌衍生蛋白、Kineret（药品中文翻译）或该产品的任何成分过敏的患者禁用Kineret（药品中文翻译）[参见过敏反应（5.3）]。

 

5. 警告和注意事项

 

5.1 严重感染

在类风湿性关节炎（RA）的临床试验中，与安慰剂（<1%）相比，Kineret（药品中文翻译）与严重感染发生率增加（2%）相关。如果患者发生严重感染，应停止在类风湿性关节炎（RA）中使用Kineret（药品中文翻译）。在使用Kineret（药品中文翻译）治疗的新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）和自身炎症性疾病（DIRA）患者中，停止Kineret（药品中文翻译）治疗时疾病发作的风险应与继续治疗的潜在风险进行权衡。不应开始使用Kineret（药品中文翻译）进行治疗。患有活动性感染的患者。尚未对Kineret（药品中文翻译）在免疫抑制患者或慢性感染患者中的安全性和有效性进行评估。

通过阻断肿瘤坏死因子（TNF）来影响免疫系统的药物与潜伏性结核病（TB）再激活的风险增加有关。服用像Kineret（药品中文翻译）这种阻断白细胞介素 - 1（IL - 1）的药物可能会增加结核病或其他非典型或机会性感染的风险。医疗服务提供者在开始使用Kineret（药品中文翻译）治疗之前，应遵循美国疾病控制与预防中心（CDC）现行指南来评估和治疗可能存在的潜伏性结核病感染。

 

5.2与TNF阻断剂合用

在一项针对类风湿关节炎（RA）患者进行的为期24周的Kineret（药品中文翻译）与依那西普同时治疗的研究中，联合用药组的严重感染发生率（7%）高于单独使用依那西普组（0%）。与单独使用依那西普相比，Kineret（药品中文翻译）与依那西普联合使用并未使美国风湿病学会（ACR）应答率提高[参见临床研究（14）]。不推荐将Kineret（药品中文翻译）与TNF阻断剂联合使用。

 

5.3超敏反应

已报道有患者使用Kineret（药品中文翻译）出现超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。在使用Kineret（药品中文翻译）治疗自身炎症性疾病的患者中，已报道有严重的皮肤反应，包括伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。如果发生严重的超敏反应，应立即停用Kineret（药品中文翻译）；及时进行治疗并监测，直至体征和症状消失。

Kineret（药品中文翻译）是白细胞介素 - 1受体拮抗剂（IL - 1Ra）的重组形式，缺乏这种物质的DIRA（白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症）患者可能会增加过敏反应的风险，特别是在开始Kineret（药品中文翻译）治疗后的最初几周内。在此期间应密切监测患者。如果发生严重的过敏反应，应开始适当的治疗，并考虑停用Kineret（药品中文翻译）。

 

5.4免疫抑制

尚不清楚使用Kineret（药品中文翻译）治疗对活动性和/或慢性感染以及恶性肿瘤发生的影响[参见不良反应（6）]。

 

5.5免疫接种

在一项安慰剂对照的临床试验（n = 126）中，当破伤风/白喉类毒素疫苗与Kineret（药品中文翻译）同时接种时，在Kineret（药品中文翻译）治疗组和安慰剂治疗组之间未检测到抗破伤风抗体应答的差异。目前尚无关于接受Kineret（药品中文翻译）的患者接种其他灭活抗原疫苗的影响的数据。也没有关于活疫苗接种影响或二次（免疫应答影响）的数据。接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者中活疫苗的感染传播。 因此，活疫苗不应与Kineret（药品中文翻译）同时使用。

 

5.6 中性粒细胞计数

接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者可能会出现中性粒细胞计数下降的情况。 因此，在开始Kineret（药品中文翻译）治疗前应评估中性粒细胞计数，在接受Kineret（药品中文翻译）治疗期间，应每月评估一次，持续3个月，之后每季度评估一次，最长达1年。

在安慰剂对照研究中，8%接受Kineret（药品中文翻译）治疗的类风湿关节炎（RA）患者中性粒细胞计数下降至少达到世界卫生组织（WHO）的一个毒性等级，而安慰剂对照组为2%。9名接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者（0.4%）出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1×10⁹/L）。这在不良反应（6）：血液学事件（6.1）章节中有更详细的讨论。

在43名接受随访长达60个月的新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）患者中，2名患者出现中性粒细胞减少症，在继续Kineret（药品中文翻译）治疗期间该症状随时间推移而缓解。[见不良反应（6.2）]

 

6. 不良反应/副作用

由于临床试验是在多种不同条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

 

6.1 类风湿关节炎（RA）的临床研究经验

最严重的不良反应为：

• 严重感染——[见警告和注意事项（5.1）]
• 中性粒细胞减少症，特别是与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂联合使用时

Kineret（药品中文翻译）最常见的不良反应是注射部位反应。 这些反应是患者退出研究最常见的原因。 此处描述的数据反映了3025名患者使用Kineret（药品中文翻译）的情况，包括2124名使用至少6个月的患者和884名使用至少1年的患者。研究1和研究4使用的是推荐剂量，即每日100毫克。所研究的患者代表了类风湿关节炎患者的总体人群。

注射部位反应 与Kineret（药品中文翻译）相关的最常见且持续有报告的治疗相关不良事件是注射部位反应（ISR）。在研究1和研究4中，71%的患者出现注射部位反应，通常在治疗的前4周内报告。大多数注射部位反应报告为轻度（72.6%）（轻度为24.1%，中度为24.1%，重度为3.2%）。注射部位反应（ISRs）通常持续14至28天，具有以下一种或多种特征：红斑、瘀斑、炎症和疼痛。

感染

在研究1和研究4的汇总数据中，在盲法治疗的前6个月，接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者感染发生率为39%，接受安慰剂治疗的患者为37%。在研究1和研究4中，6个月内接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者严重感染发生率为2%，接受安慰剂治疗的患者为1%。1年内接受Kineret（药品中文翻译）治疗的患者严重感染发生率为3%，接受安慰剂治疗的患者为2%。这些感染主要由细菌性事件构成，如蜂窝织炎、肺炎以及骨和关节感染。大多数患者（73%）在感染消退后继续使用研究药物。未报告有严重的机会性感染。与接受安慰剂治疗（50名患者中有0名，0%）相比，哮喘患者在接受Kineret（药品中文翻译）治疗时发生严重感染的风险似乎更高（177名患者中有8名，4.5%）。

在开放标签扩展研究中，严重感染的总体发生率随时间保持稳定，且与对照试验中观察到的情况相当。在临床研究和上市后经验中，已观察到机会性感染病例，包括真菌、分枝杆菌和细菌病原体引起的感染。已在所有器官系统中发现感染，并且有单独接受Kineret（药品中文翻译）或与免疫抑制剂联合使用的患者报告感染情况。

在同时接受Kineret（药品中文翻译）和依那西普治疗长达24周的患者中，严重感染发生率为7%。最常见的感染包括细菌性肺炎（4例）和蜂窝织炎（4例）。1名患有肺纤维化和肺炎的患者因呼吸衰竭死亡。

恶性肿瘤

在临床试验中，5300名类风湿关节炎（RA）患者接受Kineret（药品中文翻译）治疗，平均治疗时间为15个月（约6400患者 - 年的治疗量），观察到8例淋巴瘤，发生率为0.12例/100患者 - 年。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，这一比率是普通人群预期淋巴瘤发病率的3.6倍。3已有报道称，类风湿关节炎（RA）人群中淋巴瘤发病率增加，最高可达数倍，并且在疾病活动更严重的患者中可能进一步增加。观察到37例淋巴瘤以外的恶性肿瘤。其中，最常见的是乳腺、呼吸系统和消化系统的肿瘤。在研究4及其长期开放标签扩展研究中观察到3例黑色素瘤，超过预期的1例。这一发现的意义尚不清楚。虽然类风湿关节炎（RA）患者，特别是疾病活动度高的患者，患淋巴瘤的风险可能更高（最高可达数倍），但白细胞介素 - 1（IL - 1）阻滞剂在恶性肿瘤发生发展中的作用尚不清楚。血液学事件

在Kineret（药品中文翻译）的安慰剂对照研究中，接受Kineret治疗的患者中有8%出现了至少达到世界卫生组织（WHO）毒性一级的白细胞总数下降，而安慰剂组患者中这一比例为2%。9名接受Kineret治疗的患者（0.4%）出现了中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数（ANC）<1×10⁹/L）。接受Kineret治疗的患者中有9%出现了至少达到WHO毒性一级的嗜酸性粒细胞分类百分比升高，而安慰剂组患者中这一比例为3%。在同时接受Kineret和依那西普治疗的患者中，有2%出现了中性粒细胞减少症（ANC < 1×10⁹/L）。在中性粒细胞减少期间，一名患者出现了蜂窝织炎，经抗生素治疗后痊愈。接受Kineret治疗的患者中有2%出现血小板减少，均为WHO毒性一级，而安慰剂组患者中这一比例为0%。

超敏反应

已报道使用Kineret会出现超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、皮疹和瘙痒。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，存在免疫原性的可能性。在研究1和研究4（有长达36个月的数据可用）中，使用生物传感器检测，49%的患者在一个或多个时间点检测出抗阿那白滞素结合抗体呈阳性。在12周或更晚有可用数据的1615名患者中，有30名（2%）在基于细胞的生物检测中检测出中和抗体呈阳性。在有可用随访数据的13名患者中，有5名患者在研究结束时中和抗体仍呈阳性。未观察到抗体产生与不良事件之间存在相关性。

抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括样本处理、伴随用药和基础疾病。由于这些原因，比较Kineret抗体发生率与其他产品的抗体发生率可能会产生误导。

血脂

在一些接受Kineret治疗的患者中观察到胆固醇升高。

其他不良事件

表1反映了研究1和研究4中在6个月期间接受Kineret治疗的患者中发生率≥5%的不良事件。

	安慰剂			KINERET 100毫克/天
首选术语	（人数 = 733）			（样本量 = 1565）
注射部位反应	29%			71％
类风湿性关节炎恶化	29%			19％
上呼吸道感染	17%			14%
头痛	9％			12％
恶心	7%			8%
腹泻	5％			7%
鼻窦炎	7%			7%
关节痛	6%			6%
流感样症状	6%			6%
腹痛	5％			5％

表 1：报告不良事件的 RA 患者百分比（研究 1 和 4）

 

6.2新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）的临床研究经验

此处描述的数据反映了一项对43名新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）患者进行的开放标签研究，这些患者使用Kineret的暴露时间长达60个月，总暴露量达159.8患者 - 年。

患者起始治疗剂量为1 - 2 mg/kg/天，平均维持剂量为3 - 4 mg/kg/天，根据疾病严重程度进行调整。在新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）儿科患者中，高达7.6 mg/kg/天的剂量可维持长达15个月。

在43名接受治疗的患者中有14名报告了24起严重不良事件（SAE）。报告的最常见的严重不良事件类型为感染[见警告和注意事项（5.1）]。5起严重不良事件与腰椎穿刺有关，腰椎穿刺是研究流程的一部分。

没有患者因不良事件（AE）而永久停止研究药物治疗。有5名患者因不良事件调整了剂量；均为因疾病发作而增加剂量。

不良事件（AE）的报告频率在治疗的前6个月最高。不良事件的发生率并未随时间增加，也未出现新的不良事件类型。

在治疗的前6个月报告最常见的不良事件（发生率>10%）为注射部位反应（ISR）、头痛、呕吐、关节痛、发热和鼻咽炎（表2）。

在60个月的研究期间，按事件数量/患者 - 年暴露量计算，最常报告的不良事件为关节痛、头痛、发热、上呼吸道感染、鼻咽炎和皮疹。

不同年龄组（<2岁、2 - 11岁和12 - 17岁）的不良事件（AE）特征与≥18岁患者的不良事件特征相符，但<2岁患者中感染及相关症状更为常见。

感染在治疗的前6个月期间，感染的报告率（2.3例感染/患者 - 年）高于6个月之后（1.7例感染/患者 - 年）。最常见的感染是上呼吸道感染、鼻窦炎、耳部感染和鼻咽炎。

没有因感染导致的死亡或永久性停止治疗的情况。1名患者在感染期间暂时停止使用Kineret（药品中文翻译），5名患者由于与感染相关的疾病发作而增加了Kineret的剂量。7名患者中的13例感染被归类为严重感染，最常见的分别是肺炎（3名患者）和胃肠炎（2名患者）。未报告有严重的机会性感染。

感染的报告频率在小于12岁的患者中最高。

血液学事件

开始使用Kineret治疗后，有2名患者被报告有中性粒细胞减少症。其中1名患者经历过上呼吸道感染和中耳炎感染。随着持续使用Kineret治疗，这两例中性粒细胞减少症随时间推移均得到缓解。

注射部位反应

在60个月的研究期间，10名患者共报告了17例注射部位反应（ISR）。在这17例注射部位反应中，11例（65%）发生在第一个月，13例（76%）在前6个月内被报告。在治疗2年后未报告有注射部位反应。大多数注射部位反应被报告为轻度（76%为轻度，24%为中度）。没有患者因注射部位反应而永久或暂时停止使用Kineret治疗。

免疫原性

未对Kineret在新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）患者中的免疫原性进行评估。

表2. Kineret治疗前6个月期间最常见（超过10%的患者）的治疗中出现的不良事件	安全性人群
（N = 43）患者 - 年总暴露量 = 20.8
首选术语	N（%）
注射部位反应	7（16.3%）
头痛	6（14.0%）
呕吐	6（14.0%）
关节痛	5（11.6%）
发热	5（11.6%）
鼻咽炎	5（11.6%）

在Kineret治疗6个月之后（至60个月的治疗期间）发生的最常见的不良反应包括：关节痛。头痛、发热、上呼吸道感染、鼻咽炎和皮疹。

 

6.3DIRA（白介素 - 1受体拮抗剂缺乏症）的临床研究经验

本节所述的安全性数据反映了在一项自然史研究（研究17 - I - 0016）中，9名接受Kineret（药品中文翻译）治疗长达10年的DIRA患者的用药情况。大多数患者起始剂量为1 - 2毫克/千克/天，之后根据个体情况调整剂量以达到稳定有效的剂量。最高剂量为7.5毫克/千克/天。总体而言，在接受Kineret治疗的DIRA患者中观察到的安全性特征与在新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）患者中的安全性特征一致。

9名接受治疗的患者中有4名报告了16起严重不良事件（SAE）。报告的最常见的严重不良事件类型（2名患者中的5起事件）为感染[见警告和注意事项（5.1）]。

DIRA患者中最常见的不良事件为上呼吸道感染、皮疹、发热、流感样疾病和胃肠炎。

没有患者因不良事件（AE）而永久停止Kineret治疗。

感染 5名患者发生16起感染（报告率：0.28起感染/患者年）。最常见的感染为上呼吸道感染、蜂窝织炎和胃肠炎。

超敏反应 1名DIRA患者在Kineret治疗的第10天发生严重的荨麻疹事件[见警告和注意事项（5.3）]。

注射部位反应 有1起注射部位疼痛的报告，该疼痛未导致停止Kineret治疗。

 

6.4上市后经验

在Kineret批准上市后的使用过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是由数量不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。

肝胆疾病：

• 转氨酶升高，
• 非感染性肝炎血液学事件：
• 血小板减少症，包括严重血小板减少症（即血小板计数<10×10⁹/升）

皮肤和皮下组织疾病：

• 伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）[见警告与注意事项（5.3）]

 

7. 药物相互作用

尚未在人类受试者中进行药物 - 药物相互作用研究。 在大鼠中进行的毒理学和毒代动力学研究表明，当甲氨蝶呤和Kineret（药品中文翻译）这两种药物同时给药时，两者的清除率或毒理学特征均未出现任何改变。

 

7.1 TNF（肿瘤坏死因子）阻断剂

与仅接受依那西普治疗的患者相比，同时接受Kineret（药品中文翻译）和依那西普治疗的患者中观察到严重感染的发生率更高[见警告和注意事项（5.2）]。同时接受Kineret（药品中文翻译）和依那西普治疗的患者中有2%出现中性粒细胞减少症（ANC<1×10⁹/升）。不推荐将Kineret（药品中文翻译）与TNF阻断剂联合使用。

 

8. 特定人群用药

 

8.1 妊娠期

风险概述 回顾性研究和病例报告中有关孕妇使用Kineret（药品中文翻译）的现有数据，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体和胎儿不良事件的风险。活动性类风湿性关节炎或冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）会给母体和胎儿带来风险。在动物生殖研究中，在器官形成期对怀孕大鼠和兔子皮下给予阿那白滞素，在剂量高达最大推荐人类剂量（MRHD）25倍时，未显示出对胎儿有伤害的证据。 对于目标人群，重大出生缺陷和流产的预估背景风险未知。所有妊娠都有出生缺陷、妊娠丢失或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠中重大出生缺陷和流产的预估背景风险分别为2 - 4%和15 - 20%。

临床考虑 疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险 已发表的数据表明，患有……的女性出现不良妊娠结局的风险类风湿性关节炎或冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）与疾病活动性增加有关。 不良妊娠结局包括早产（妊娠37周前）、低出生体重（<2500克）以及出生时小于胎龄儿。

数据

人类数据 来自对使用阿那白滞素（anakinra）的孕妇的回顾性研究和病例报告的现有数据，尚未发现出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局的发生率增加或存在特定模式。一项针对白细胞介素 - 1抑制剂妊娠结局的国际多中心回顾性研究报告了23例使用阿那白滞素的孕妇情况。其中有21例健康婴儿活产、1例流产以及1例婴儿左肾缺如。在所有新生儿中，检测到的肾畸形的预估本底发生率为0.2 - 2%。另一项回顾性研究报告了10例患有冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）的女性使用阿那白滞素的妊娠情况。其中有9例活产、1例流产，还有一例双胎妊娠中的胎儿死亡。幸存的胎儿出生时健康。总体而言，这些数据无法明确确定或排除孕期使用阿那白滞素的任何相关风险。这些数据的方法学局限性包括样本量小，以及无法控制混杂因素，如用药时间、母体基础疾病以及合并用药情况。

动物数据 在大鼠和兔子身上进行了动物生殖研究。在胚胎 - 胎儿发育研究中，在器官形成期全程，给妊娠第7 - 17天的怀孕大鼠和妊娠第6 - 18天的怀孕兔子皮下注射阿那白滞素，剂量分别为12.5、50和200毫克/千克/天。在这些研究中，阿那白滞素的剂量最高达最大推荐人用剂量（MRHD）的25倍（以母体皮下剂量计，最高达200毫克/千克/天）时，未发现对胎儿有危害的证据。

 

8.2 哺乳期

风险概述 没有关于阿那白滞素是否存在于人类或动物乳汁中，或其对乳汁分泌影响的数据。来自一项小型回顾性研究和上市后病例报告的现有已发表数据，并未确定哺乳期母亲使用阿那白滞素与母乳喂养婴儿的不良反应之间存在关联。哺乳期的有限临床数据使得无法明确确定Kineret（阿那白滞素）对哺乳期婴儿的风险。因此，应将母乳喂养对发育和健康的益处与母亲使用Kineret的临床需求以及Kineret或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。
       ### 8.4 儿科用药

新生儿起病的多系统炎症性疾病（NOMID）

NOMID研究纳入了36名儿科患者：13名年龄在2岁以下，18名年龄在2 - 11岁之间，5名年龄在12 - 17岁之间。在所有年龄组中，均采用皮下注射Kineret（阿那白滞素），起始剂量为1 - 2毫克/千克/天。在整个研究期间，不论年龄大小，平均维持剂量3 - 4毫克/千克/天足以维持临床疗效，但在病情严重的患者中有时需要更高的剂量。预充式注射器无法注射低于20毫克的剂量。

白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）

针对DIRA患者的研究纳入了9名儿科患者（开始Kineret治疗时年龄为1个月至9岁）。大多数患者的起始剂量为1 - 2毫克/千克/天。给药剂量最高达7.5毫克/千克/天。预充式注射器无法注射低于20毫克的剂量。

幼年型类风湿性关节炎（JRA）

Kineret（阿那白滞素）用于治疗幼年型类风湿性关节炎（JRA）儿科患者的安全性和有效性尚未确立。在一项针对86名多关节型病程JRA患者（年龄2 - 17岁）的随机、盲法多中心试验中对Kineret进行了研究，这些患者每天皮下注射1毫克/千克的剂量，最高剂量为100毫克。在12周开放标签导入期后达到临床疗效的50名患者被随机分为两组，分别接受Kineret（25名患者）或安慰剂（25名患者）治疗，且每天给药，持续另外16周。在一项伴随扩展研究中，其中一部分患者继续接受Kineret开放标签治疗长达1年。在这些研究中观察到的不良事件情况与在成年类风湿性关节炎患者中所见的相似。这些研究数据不足以证明疗效，因此，不推荐将Kineret用于JRA的儿科治疗。

 

8.5 老年用药

在临床试验中对总共752名年龄≥65岁的类风湿性关节炎（RA）患者（包括163名年龄≥75岁的患者）进行了研究。在这些患者和较年轻患者之间未观察到安全性或有效性方面的差异，但不能排除部分老年个体具有更高的敏感性。由于一般而言老年人群感染发生率较高，所以在治疗老年人时应谨慎。

已知本药主要经肾脏排泄，肾功能受损患者发生毒性反应的风险可能更高。

 

8.6 肾功能损害

已知本药主要经肾脏排泄，并且……肾功能受损的患者使用这种药物时，毒性反应可能更严重[见临床药理学（12.3）]。

 

8.7肝功能损害

尚未开展正式研究来检测Kineret（阿那白滞素）对肝功能损害患者皮下给药的药代动力学情况。

 

10. 用药过量

在类风湿性关节炎（RA）或新生儿起病的多系统炎性疾病（NOMID）的临床试验中，尚无Kineret（阿那白滞素）用药过量的病例报告。在脓毒症试验中，在72小时的治疗期内，以平均计算剂量（最高达类风湿性关节炎患者给药剂量的35倍）使用Kineret（阿那白滞素）时，未发现由Kineret（阿那白滞素）引起的严重毒性反应。

 

11. Kineret（阿那白滞素）的性状

Kineret（阿那白滞素）是一种重组的、非糖基化形式的人类白细胞介素 - 1受体拮抗剂（IL - 1Ra）。Kineret（阿那白滞素）与天然人类IL - 1Ra的区别在于其氨基末端添加了一个甲硫氨酸残基。Kineret（阿那白滞素）由153个氨基酸组成，分子量为17.3千道尔顿。它是通过使用大肠杆菌表达系统的重组DNA技术生产的。

Kineret（阿那白滞素）采用一次性预装玻璃注射器（带29号针头）供应，是一种无菌、澄清、无色至白色、无防腐剂的溶液，用于每日皮下（SC）注射。该溶液可能含有微量的小的、半透明至白色的无定形蛋白颗粒。每个预装玻璃注射器含有：0.67毫升（100毫克）阿那白滞素溶液（pH值为6.5），该溶液含有无水柠檬酸（1.29毫克）、乙二胺四乙酸二钠（0.12毫克）、聚山梨酯80（0.70毫克）和氯化钠（5.48毫克），溶剂为注射用水（USP）。

预装注射器包含一个外部刚性塑料针头护罩，该护罩连接到内部针头盖。注射器或针头护罩部件不是由天然橡胶乳胶制成的。

 

12. Kineret（阿那白滞素） - 临床药理学

 

12.1作用机制

Kineret（阿那白滞素）通过竞争性抑制白细胞介素 - 1（IL - 1）与白细胞介素 - 1Ⅰ型受体（IL - 1RI）的结合来阻断IL - 1α和β的生物活性，IL - 1RI在多种组织和器官中表达。 IL - 1的产生是由炎症刺激诱导的，并介导各种生理反应，包括炎症和免疫反应。IL - 1具有广泛的活性，包括通过诱导蛋白聚糖的快速流失而导致软骨降解，以及刺激骨吸收。天然存在的IL - 1Ra的水平在类风湿关节炎（RA）患者的滑膜和滑液中（的某种物质）不足以与局部产生的大量白细胞介素 - 1（IL - 1）竞争。

在大多数伴有冷吡啉相关周期性综合征（如新生儿起病的多系统炎性疾病（NOMID））的患者中，已发现CIAS1/NLRP3基因发生自发突变。CIAS1/NLRP3编码冷吡啉，冷吡啉是炎症小体的一个组成部分。被激活的炎症小体导致白细胞介素 - 1β（IL - 1β）的蛋白水解成熟和分泌，白细胞介素 - 1β在新生儿起病的多系统炎性疾病（NOMID）的全身性炎症及其症状表现中具有重要作用。

白介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）是一种常染色体隐性单基因自身炎症性疾病，由IL1RN基因的突变导致白细胞介素 - 1受体拮抗剂（IL - 1Ra）分泌缺失而引起。白细胞介素 - 1Ra的缺乏会导致白细胞介素 - 1α（IL - 1α）和白细胞介素 - 1β（IL - 1β）的促炎信号不受抑制，从而引发累及皮肤和骨骼的全身性炎症。

 

12.3药代动力学

在健康受试者（n = 11）中，单次皮下注射70毫克Kineret（药品中文翻译）后的绝对生物利用度为95%。在类风湿关节炎（RA）患者中，以临床相关剂量（1 - 2毫克/千克；n = 18）皮下注射Kineret（药品中文翻译）后，Kineret（药品中文翻译）的血浆最大浓度出现在3 - 7小时；终末半衰期为4 - 6小时。在类风湿关节炎（RA）患者中，每日皮下注射Kineret（药品中文翻译）长达24周后，未观察到Kineret（药品中文翻译）出现意外的蓄积现象。

采用群体药代动力学分析研究了人口统计学协变量对Kineret（药品中文翻译）药代动力学的影响，该分析涵盖了341名患者，这些患者接受每日皮下注射30、75和150毫克的Kineret（药品中文翻译），持续时间长达24周。估计的Kineret（药品中文翻译）清除率随着肌酐清除率和体重的增加而增加。在校正肌酐清除率和体重后，性别和年龄不是平均血浆清除率的显著影响因素。

在新生儿起病的多系统炎性疾病（NOMID）患者中，皮下注射（SC）中位剂量为每日3毫克/千克，中位治疗时间为3.5年时，阿那白滞素（anakinra）的稳态血清暴露量中位数（范围）为：Cmax（血药峰浓度）3628（655 - 8511）纳克/毫升（n = 16），C24h（24小时血药浓度）203（53 - 1979）纳克/毫升（n = 16）。阿那白滞素（anakinra）的半衰期中位数（范围）为5.7（3.1 - 28.2）小时（n = 12）。无明显性别差异。

肾功能损害患者：轻度（肌酐清除率50 - 80毫升/分钟）和中度（肌酐清除率30 - 49毫升/分钟）肾功能不全患者的Kineret（药品中文翻译）平均血浆清除率分别降低16%和50%。在重度肾功能不全和终末期肾病（肌酐清除率<30毫升/分钟1）患者中，平均血浆清除率分别下降70%和75%。血液透析或持续性非卧床腹膜透析清除的Kineret（药品中文翻译）给药剂量低于2.5%。基于这些观察结果，对于重度肾功能不全或终末期肾病患者，应考虑调整给药方案[见用法用量（2.2）]。肝功能障碍患者：尚未进行正式研究来检测皮下注射Kineret（阿那白滞素）在肝功能损害患者中的药代动力学情况。

 

13. 非临床毒理学

 

13.1致癌性、致突变性和生育力损害

未进行长期动物研究以评估Kineret（阿那白滞素）的致癌可能性。在雄性和雌性大鼠中，皮下注射剂量高达200毫克/千克/天（按毫克/千克计算约为最大推荐人用剂量的25倍）时，Kineret（阿那白滞素）对生育力和生殖性能指标没有影响。

 

14. 临床研究

 

14.1类风湿关节炎（RA）的临床研究

已在三项针对1790名18岁及以上活动性类风湿关节炎（RA）患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了Kineret（阿那白滞素）的安全性和有效性。另外还进行了第四项研究以评估安全性。在有效性试验中，研究了Kineret（阿那白滞素）与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂以外的其他改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用（研究1和2），或作为单一疗法（研究3）的情况。

研究1涉及899名活动性类风湿关节炎（RA）患者，这些患者已接受稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）（10 - 25毫克/周）至少8周。所有患者至少有6个肿胀/疼痛关节和9个压痛关节，且C - 反应蛋白（CRP）≥1.5毫克/分升或红细胞沉降率（ESR）≥28毫米/小时。除了稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）外，患者被随机分配接受Kineret（阿那白滞素）或安慰剂。对前501名患者评估活动性类风湿关节炎（RA）的症状和体征，对全部899名患者评估结构损伤的进展情况。

研究2评估了419名活动性类风湿关节炎（RA）患者，这些患者在入组前已接受甲氨蝶呤（MTX）至少6个月，包括连续3个月以上的稳定剂量（15 - 25毫克/周）。除了稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）外，患者被随机分配接受安慰剂或五种不同剂量的Kineret（阿那白滞素）皮下注射，每日一次，持续12 - 24周。

研究3评估了472名活动性类风湿关节炎（RA）患者，其纳入标准与研究1相似，但这些患者在过去6周内或研究期间未接受过任何改善病情抗风湿药（DMARDs）。患者被随机分配接受Kineret（阿那白滞素）或安慰剂。患者未曾使用过改善病情抗风湿药（DMARDs）或者使用改善病情抗风湿药（DMARDs）失败次数不超过3次。

研究4是一项安慰剂对照的随机试验，旨在评估Kineret（阿那白滞素）在1414名正在接受多种同时治疗类风湿关节炎（RA）药物（包括一些改善病情抗风湿药（DMARDs）疗法）患者中的安全性。这些患者未使用改善病情抗风湿药（DMARD）。肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂依那西普和英夫利昔单抗被明确排除在外。同时使用的改善病情抗风湿药包括甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、金制剂、青霉胺、来氟米特和硫唑嘌呤。与研究1、2和3不同的是，有肺炎、哮喘、病情得到控制的糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等基础疾病病史而容易感染的患者也被纳入研究[见不良反应（6）]。

在研究1、2和3中，使用美国风湿病学会（ACR）反应标准（ACR20、ACR50、ACR70）来评估类风湿关节炎（RA）体征和症状的改善情况。在这些研究中，接受Kineret（阿那白滞素）治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者更有可能达到ACR20或更高程度的反应（ACR50和ACR70）（表3）。治疗反应率没有因性别或种族而有所差异。研究1中的ACR组分评分结果见表4。

无论是接受安慰剂的患者还是接受Kineret（阿那白滞素）的患者，大多数临床反应都在入组后的12周内出现。

一项为期24周的研究在242名正在使用甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎（RA）患者中进行，这些患者被随机分配接受单独使用依那西普或者Kineret（阿那白滞素）与依那西普联合用药。接受Kineret（阿那白滞素）和依那西普联合治疗的患者ACR50（美国风湿病学会50%改善标准）应答率为31%，而单独接受依那西普治疗的患者为41%，这表明无额外临床获益。相较于单独使用依那西普（etanercept）而言的联合用药情况。与单独使用依那西普相比，联合用药会增加严重感染的风险[参见警告和注意事项（5.1）]。

在研究1中，通过测量在第12个月时总体改良夏普评分（TSS）及其子项（侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相较于基线的变化，来评估Kineret（阿那白滞素）对结构损伤进展的影响。在基线期、6个月和12个月时获取手/腕部和前足的X光片，并由不知晓治疗分组情况的读片者进行评分。在12个月时，观察到安慰剂组和Kineret组在TSS、侵蚀评分（ES）和关节间隙狭窄评分（JSN）变化方面存在差异（表5）。

 

* 安慰剂/MTX 和 KINERET/MTX 之间变化分数差异的差异和 95% 置信区间
** 根据 Wilcoxon 秩和检验
	安慰剂/MTX （N = 450）		KINERET 100 毫克/天 /MTX （N = 449）		安慰剂/MTX 与 KINERET/MTX 对比
	基线	第 12 个月的变化	基线	第 12 个月的变化	95% 置信区间*	p 值**
运输安全标准	52	2.6	50	1.7	0.9 [0.3, 1.6]	< 0.001
侵蚀	二十八	1.6	二十五	1.1	0.5 [0.1, 1.0]	0.024
捷星	24	1.1	二十五	0.7	0.4 [0.1, 0.7]	< 0.001

表 5：研究 1 中 12 个月内的平均 X 射线变化

在研究1期间，前6个月每月进行一次健康评估问卷（HAQ）的残疾指数评定，之后每季度评定一次。通过简明健康状况调查问卷（SF - 36）对健康状况进行评估。研究1中关于HAQ的1年期数据显示，使用Kineret比使用安慰剂有更多改善。SF - 36的生理功能综合评分（PCS）也显示使用Kineret比使用安慰剂有更多改善，但心理功能综合评分（MCS）则不然。

 

14.2 新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）的临床研究

在一项前瞻性、长期、开放标签且无对照的研究中对Kineret的疗效进行了评估，该研究包含了11名患者亚组的停药期。这项研究纳入了43名年龄在0.7至46岁的NOMID患者，治疗时长长达60个月。患者初始使用的Kineret剂量为1 - 2.4毫克/千克体重。在研究期间，以0.5至1毫克/千克的增量调整剂量，按照方案规定最高可达每日10毫克/千克，通过滴定法来控制疾病的体征和症状。实际研究中的最大剂量为7.6毫克/千克/天。平均维持剂量为每日3 - 4毫克/千克。一般而言，每日给药一次，但对于部分患者，为了更好地控制疾病活动，将剂量分为每日两次给药。采用一种特定疾病的日记症状总分（DSSS）对新生儿起病多系统炎性疾病（NOMID）症状进行评估，该总分包含主要的疾病症状，如发热、皮疹、关节疼痛、呕吐和头痛。此外，还对血清淀粉样蛋白A（SAA）、超敏C反应蛋白（hsCRP）和血沉（ESR）水平进行监测。对经历停药的患者亚组评估了从基线期到第3 - 6个月以及从第3个月（停药前）到停药期末的临床和实验室参数变化。表6汇总了直至第60个月时DSSS相对于基线的估计变化。所有亚组（包括年龄、性别、CIAS1突变的存在情况和疾病表型）的结果均一致。构成DSSS的所有单个疾病症状（表7）以及炎症血清标志物均有改善。对于经历停药阶段的11名患者，停药后疾病症状和炎症血清标志物恶化，恢复使用Kineret（阿那白滞素）治疗后迅速起效。停药后，达到疾病发作标准的中位时间为5天。

 

Kineret（阿那白滞素）治疗似乎还与其他NOMID疾病表现（如中枢神经系统、听力图和视力数据）的评估改善或稳定有关，这种相关性可持续至第60个月。

 

14.3 白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）的临床研究

在一项长期自然史研究中对Kineret（阿那白滞素）的安全性和有效性进行了评估，该研究纳入9名白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者（开始Kineret（阿那白滞素）治疗时年龄为1个月至9岁），这些患者接受Kineret（阿那白滞素）治疗长达10年。所有患者均经基因确诊为DIRA。在有剂量报告的6名患者中，Kineret（阿那白滞素）的起始剂量为1 - 2mg/kg/天。然后……单独调整（剂量）以达到稳定有效的剂量来控制活动性炎症。所研究的Kineret（药品中文翻译）的最高剂量为7.5毫克/千克/天。在首次使用Kineret（药品中文翻译）治疗期间的最后一次就诊时，剂量范围在2.2至6.1毫克/千克/天之间。炎症缓解被定义为达到以下所有标准：C - 反应蛋白（CRP）≤5毫克/升、无脓疱病、无炎性骨病且不同时使用糖皮质激素。所有9名患者在接受Kineret（药品中文翻译）治疗时均实现了炎症缓解。

 

15. 参考文献

1. 科克罗夫特（Cockcroft）DW和高尔特（Gault）HM。根据血清肌酐预测肌酐清除率。《肾单位》1976年；16:31 - 41。
2. 夏普（Sharp）JT、杨（Young）DY、布卢姆（Bluhm）GB等人。在用于评估类风湿性关节炎的放射学异常评分中，应包含多少个手部和腕部关节？《关节炎与风湿病》1985年；28:1326 - 1335。
3. 美国国家癌症研究所。监测、流行病学和最终结果数据库（SEER）项目。1992 - 1999年11个登记处的SEER粗发病率。

 

16. Kineret（药品中文翻译）的供应方式

Kineret（药品中文翻译）采用一次性、无防腐剂、预装的玻璃注射器供应，配29号针头。每个预装玻璃注射器每0.67毫升含100毫克阿那白滞素（anakinra）。整支注射器含100毫克阿那白滞素（anakinra）。Kineret（药品中文翻译）以4×7注射器分配包装分发，包含28支注射器（美国药品编码NDC 66658 - 234 - 28）。Kineret（药品中文翻译）也以1×7注射器分配包装分发，包含7支注射器（美国药品编码NDC 66658 - 234 - 07）。

储存 Kineret（药品中文翻译）应储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。请勿冷冻或摇晃。避光保存。 仅凭处方（Rx only）

 

17. 患者咨询信息

建议患者阅读美国食品药品监督管理局（FDA）批准的患者用药指南（《患者信息》和《使用说明》）。

指导患者及其护理人员正确使用Kineret（药品中文翻译）的剂量和给药方法，并向所有患者提供“患者信息和使用说明”插页。虽然这份《患者信息和使用说明》提供了有关产品及其使用的信息，但它无意取代患者与医疗服务提供者之间的定期交流。应评估皮下注射能力以确保Kineret（药品中文翻译）的正确给药。向患者及其护理人员详细说明正确处理（注射器等）的重要性，并提醒不要重复使用针头、注射器和药品。应为患者提供用于处理用过注射器的防穿刺容器。应根据医疗服务提供者提供的指导处理整个容器。

感染：告知患者Kineret（药品中文翻译）可能会降低其免疫系统抵抗感染的能力。告知患者联系（医生等）的重要性。如果出现任何感染症状，告知他们的医生。

注射部位反应：医生应该向患者解释，在临床试验中，近四分之一的患者在注射部位出现了反应。注射部位反应可能包括疼痛、红斑、肿胀、瘙痒、瘀伤、肿块、炎症、皮炎、水肿、荨麻疹、水疱、发热和出血。告知患者或其护理人员，在注射前应将预装注射器从冰箱中取出，在室温下放置30分钟。应提醒患者避免在已经肿胀或发红的部位注射。任何持续的反应都应告知开具处方的医生。

超敏反应：告知患者，已有报告称使用Kineret（药品中文翻译）会出现严重的过敏和皮肤反应。建议患者如果出现任何提示过敏反应的症状（包括皮疹、荨麻疹以及可能导致呼吸或吞咽困难的脸部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀），应停止使用Kineret（药品中文翻译）并立即就医。告知患有DIRA（白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症）的患者及其护理人员，DIRA（白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症）患者发生过敏反应的风险可能增加，特别是在治疗的最初几周内，应密切监测。

索比 瑞典孤儿生物维特伦公司

生产厂家： 瑞典孤儿生物维特伦股份公司（公开） 瑞典斯德哥尔摩SE - 112 76

美国许可证编号：1859

©瑞典孤儿生物维特伦股份公司（公开）。保留所有权利。

该产品、其生产和/或其使用可能受一项或多项美国专利保护，包括美国专利号6,599,873和6,858,409以及其他已获专利或正在申请专利的项目。

 

本患者信息已获美国食品药品监督管理局批准 修订日期：2024年9月

患者信息 Kineret®（KIN - eh - ret） （阿那白滞素） 注射剂，皮下使用 什么是Kineret（药品中文翻译）？ Kineret（药品中文翻译）是一种处方药，称为白细胞介素 - 1受体拮抗剂（IL - 1Ra），用于：

减轻18岁及以上人群中1种或多种类风湿关节炎（RA）治疗药物无效的中重度活动性类风湿关节炎（RA）的体征和症状，并减缓其损害。

治疗一种称为新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID）的冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）患者。

治疗白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者。Kineret（药品中文翻译）不适用于患有幼年型类风湿性关节炎的儿童。 如果您对以下物质过敏，则请勿使用Kineret（药品中文翻译）：

• 由大肠杆菌（E.Coli）制成的蛋白质。如果您不确定，请咨询您的医疗服务提供者。
• 阿那白滞素（anakinra）或Kineret（药品中文翻译）中的任何成分。有关Kineret（药品中文翻译）成分的完整列表，请查看本说明书末尾。

在使用Kineret（药品中文翻译）之前，请告知您的医疗服务提供者您的所有健康状况，包括您是否：

• 患有感染、反复感染病史或其他可能增加感染风险的问题。
• 计划接种任何疫苗。使用Kineret（药品中文翻译）的人不应接种活疫苗。
• 有肾脏问题。
• 已怀孕或计划怀孕。尚不清楚Kineret（药品中文翻译）是否会对您未出生的婴儿造成伤害。
• 正在哺乳或计划哺乳。尚不清楚Kineret（药品中文翻译）是否会进入母乳。您和您的医疗服务提供者应决定您是使用Kineret（药品中文翻译）还是进行母乳喂养。

告知您的医疗服务提供者您正在服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂。 Kineret（药品中文翻译）与其他药物可能会相互影响并导致严重的副作用。 特别是，如果您正在服用某些其他药物，请告知您的医疗服务提供者，这些药物：

• 影响免疫系统的肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂

如果您不确定，请向您的医疗服务提供者索取这些药物的清单。 了解您所服用的药物。列一份您所服用药物的清单，在您拿到新处方时，将清单出示给您的医疗服务提供者和药剂师。 我应该如何使用Kineret（药品中文翻译）？

• 阅读本患者信息末尾的使用说明，以获取有关正确使用Kineret（药品中文翻译）的信息。
• 严格按照您的医疗服务提供者的指示使用Kineret（药品中文翻译）。
• 您可能不需要使用预充式注射器中的所有药液。您的医疗服务提供者将向您展示如何确定适合您或您孩子的Kineret（药品中文翻译）正确剂量。
• Kineret（药品中文翻译）通过皮下注射给药。
• 每天大致在相同时间注射Kineret（药品中文翻译）。
• 如果您有肾脏问题，您的医疗服务提供者可能需要调整您使用Kineret（药品中文翻译）注射的频率。
• 如果您漏用一剂Kineret（药品中文翻译），请与您的医疗服务提供者沟通，以确定您下次注射的时间。

Kineret（药品中文翻译）可能有哪些副作用？ Kineret（药品中文翻译）可能会导致严重的副作用，包括：

• 严重感染。Kineret（药品中文翻译）可能会降低您对抗感染的能力。在使用Kineret（药品中文翻译）治疗期间，如果您：
  • 受到感染。
  • 有任何感染迹象，包括发烧或发冷。
  • 身体上有任何开放性伤口。 请立即致电您的医疗服务提供者。如果您在使用Kineret（药品中文翻译）期间接种活疫苗，您可能会受到感染。 在使用Kineret（药品中文翻译）期间，您不应接种活疫苗。严重过敏反应。如果您出现任何严重过敏反应的症状，请停止使用Kineret（药品中文翻译），致电您的医疗服务提供者，并立即寻求紧急救助：
  • 面部、嘴唇、口腔或舌头肿胀
  • 呼吸困难
  • 喘息
  • 严重瘙痒
  • 皮疹、荨麻疹、发红或注射部位以外的肿胀
  • 头晕或昏厥
  • 心跳加快或胸部剧烈跳动（心动过速）
  • 出汗 患有DIRA（缺陷性白细胞介素 - 1受体拮抗剂缺乏症）的人过敏反应风险可能增加，特别是在最初几周内。

身体抗感染能力下降（免疫抑制）。目前尚不清楚使用像Kineret（药品中文翻译）这样可引起免疫抑制的药物进行治疗是否会影响患癌风险。 白细胞计数低（中性粒细胞减少症）。Kineret（药品中文翻译）可能会导致您体内某些白细胞（中性粒细胞）数量减少。中性粒细胞在抗感染方面起着重要作用。在开始使用Kineret（药品中文翻译）治疗前您应该进行血液检测，然后在3个月内每月检测一次。前3个月之后，您应该每3个月进行一次血液检测，最长持续1年。

Kineret（药品中文翻译）最常见的副作用包括： - 注射部位皮肤反应。注射部位皮肤反应的症状可能包括： - 发红 - 瘙痒 - 肿胀 - 刺痛 - 瘀伤 大多数注射部位反应较轻微，在治疗早期出现，持续约14至28天。在患有NOMID（新生儿起病多系统炎性疾病）的人群中，注射部位反应的发生频率较低。 - 类风湿性关节炎（RA）即便接受治疗也会恶化（如果您已患有类风湿性关节炎） - 头痛 - 恶心和呕吐 - 腹泻* 关节疼痛

• 发热
• 感觉像是得了流感
• 喉咙痛或流鼻涕
• 鼻窦感染
• 腹部疼痛

如果您有任何困扰您或持续不消失的副作用，请告知您的医疗服务提供者。 这些并非Kineret（阿那白滞素）所有可能的副作用。如需更多信息，请咨询您的医疗服务提供者或药剂师。 如需有关副作用的医疗建议，请致电您的医生。您可以拨打1 - 800 - FDA - 1088向美国食品药品监督管理局（FDA）报告副作用。

我应该如何储存Kineret（阿那白滞素）？

• 将Kineret（阿那白滞素）储存在36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱内。
• 不要冷冻或摇晃Kineret（阿那白滞素）。
• 将Kineret（阿那白滞素）保存在原包装盒内，并避光保存。

将Kineret（阿那白滞素）和所有药品放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用Kineret（阿那白滞素）的一般信息。 药品有时会被用于患者信息手册中未列出的用途。不要将Kineret（阿那白滞素）用于未被开具此药的病症。不要将Kineret（阿那白滞素）给其他人使用，即使他们有和您相同的症状。这可能会对他们造成伤害。您可以向药剂师或医疗服务提供者索取为医疗专业人员编写的有关Kineret（阿那白滞素）的信息。

Kineret（阿那白滞素）的成分有哪些？ 活性成分：阿那白滞素 非活性成分：无水柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨酯80和注射用水（美国药典标准）中的氯化钠。

生产厂家： 瑞典孤儿生物制药公司（公开上市） 瑞典斯德哥尔摩SE - 112 76 许可证编号：1859

©瑞典孤儿生物制药公司（公开上市）。版权所有。

如需更多信息，请访问www.kineretrx.com或致电1 - 866 - 547 - 0644。

使用说明

Kineret®（阿那白滞素）

（阿那白滞素）

皮下注射剂在开始使用Kineret（阿那白滞素）之前以及每次补充药品时，请阅读本使用说明书。可能会有新的信息。本信息不能替代您与医疗服务提供者就您的病情或治疗进行的交流。

进行Kineret注射所需用品：见图A。

• 1支Kineret预充式注射器 • 1块酒精棉球 • 1块干燥无菌纱布或纸巾 • 1个防穿刺锐器处理容器

--- 图A

每剂Kineret装在一支预充式玻璃注射器中。每个新的Kineret药盒中有7支注射器，每周每天使用1支。每天使用一支新的Kineret注射器。使用与星期几相对应的Kineret预充式注射器，直至7支注射器全部用完。

注射前准备：

步骤1. 从冰箱中取出装有Kineret预充式注射器的纸盒。从与星期几对应的盒子中取出预充式注射器。将装有剩余预充式注射器的纸盒放回冰箱。

步骤2. 找一个干净、平整的工作台面，如桌子。

步骤3. 查看注射器标签上的有效期（EXP）。见图B。

如果已过有效期，请勿使用该注射器。致电您的药剂师或拨打1 - 866 - 773 - 5274寻求帮助。

--- 图B

步骤4. 在注射前30分钟将Kineret预充式注射器从冰箱取出并置于室温下。

确保预充式注射器中的药液清澈无色。看到少量白色的微小颗粒或者透明颗粒属于正常现象。如果药液浑浊、变色或者有大颗粒或有色颗粒，则不要注射。如果您对Kineret预充式注射器有任何疑问，请致电您的医疗服务提供者或药剂师。步骤5. 收集注射所需的所有用品。

步骤6. 用肥皂和温水洗手。

准备正确剂量的Kineret（药品）：

• 准备100毫克剂量的Kineret： - 握住注射器筒身，将针头的保护套直接拔下。见图C。不要触碰针头或推动活塞。扔掉针头保护套。 ——图C

- 您可能会注意到预充式注射器中有小气泡。注射前无需去除气泡。注射含有气泡的溶液是无害的。
- 在准备好注射之前，将注射器筒身小心地放在桌子上。不要让针头碰到桌子。不要重新套上针头保护套。

• 如何准备小于100毫克剂量的Kineret： - 用一只手握住注射器，使针头笔直朝上。见图D。将拇指放在活塞推杆上，缓慢推动，直到看到针头尖端出现一小滴液体。 ——图D

将注射器旋转，使针头朝下。在平面上放置一块无菌纱布或纸巾，将注射器举在其上方，使针头指向纱布或纸巾。见图E。确保针头不接触纱布或纸巾。 ——图E

- 将拇指放在活塞推杆上，缓慢推动，直到看到活塞顶部到达您的医疗服务提供者所规定的Kineret剂量的正确刻度。从针头挤出的液体会被纱布或纸巾吸收。见图E。
- 如果您无法选择正确的Kineret剂量，请扔掉注射器并使用新的注射器。
- 在准备好注射之前，将注射器筒身小心地放在桌子上。不要让针头碰到桌子。不要重新套上针头保护套。

选择并准备注射部位：

步骤7. 选择一个注射部位。见图F。

成人和儿童的推荐注射部位包括： • 上臂外侧区域 • 腹部（肚脐周围2英寸区域除外） • 大腿中部前侧 • 臀部上外侧区域

成人	儿童
图F

每次使用Kineret时选择一个新的部位。选择新部位可能有助于避免在同一部位产生疼痛。不要将Kineret注射到皮肤疼痛、发红、有瘀伤、肿胀或发硬的区域。避开有疤痕或妊娠纹的皮肤区域。不要将Kineret注射到皮肤表面可见静脉附近。

• 用酒精棉片清洁注射部位。让该区域完全干燥。

进行注射：

步骤8. 在清洁后的注射部位轻轻捏起一褶皮肤。

步骤9. 用另一只手像握铅笔一样握住注射器，使其与皮肤呈45度到90度角。以快速、类似飞镖的动作将针头刺入皮肤。见图G。 ——图G

步骤10. 针头刺入皮肤后，缓慢将活塞完全推到底以注射Kineret。见图H。 ——图H

步骤11. 注射器空了之后，在小心保持针头与插入时相同角度的情况下将针头从皮肤拔出。见图I。 ——图I

步骤12. 在注射部位放置一个干棉球或纱布垫并按压数秒。见图J。不要使用酒精棉片，因为它可能会引起刺痛。如果有少量出血，可以用小绷带覆盖注射部位。

关于您的Kineret（阿那白滞素）预充式注射器的重要信息：

• 每个Kineret预充式注射器只能使用1次。不要多次使用同一个注射器。不要重新套上针头帽。
• 您可能不需要使用预充式注射器中的所有药液。您的医疗服务提供者将向您展示如何确定适合您或您孩子的Kineret正确剂量。
• 如果您发现预充式注射器中还剩有一些药液，不要再次用同一个预充式注射器注射。
• 如果您掉落了预充式注射器，不要使用它。玻璃注射器可能已破损，或者针头可能弯曲或弄脏了。扔掉预充式注射器，换一个新的。从当前药盒中相当于一周最后一天的那支注射器中拿取新的预充式注射器。例如，如果您从周三开始，这一系列中的最后一天就是周二。在使用完当前药盒中剩余的所有预充式注射器后，开始使用下一盒Kineret预充式注射器。

Kineret注射器的处置：

• 使用后立即将用过的注射器放入美国食品药品监督管理局（FDA）批准的锐器处理容器中。不要将散装注射器丢弃（处置）在家庭垃圾中。
• 如果您没有FDA批准的锐器处理容器，您可以使用符合以下条件的家用容器：
  • 由厚壁塑料制成；
  • 可以用紧密贴合、防穿刺的盖子封闭，确保锐器不会掉出；
  • 在使用过程中直立且稳定；
  • 防泄漏；
  • 有适当的标签，标明容器内为危险废物。
• 当您的锐器处理容器快要装满时，您需要遵循社区指南以正确方式处置您的锐器处理容器。对于如何丢弃用过的针头和注射器可能有州或地方法律规定。如需了解有关安全处置锐器的更多信息，以及您所在州关于锐器处置的具体信息，请访问FDA网站：http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 除非社区指南允许，否则不要将用过的锐器处理容器丢弃在家庭垃圾中。不要回收用过的锐器处理容器。
• 将湿纱布或纸巾与注射器一起扔掉，并用新的拭子清洁桌面。

本患者信息和使用说明已获美国食品药品监督管理局批准。

索比 瑞典孤儿生物制药公司

生产企业： 瑞典孤儿生物制药公司（股份有限公司） 瑞典斯德哥尔摩SE - 112 76 许可证编号：1859

© 瑞典孤儿生物制药公司（股份有限公司）。保留所有权利。修订日期：2024年9月

主展示面板 - 纸盒标签

4×7注射器配药包（28×100毫克/0.67毫升预充式玻璃注射器） 美国药品代码（NDC）66658 - 234 - 28

索比

Kineret®（阿那白滞素）

注射剂100毫克/0.67毫升

单次使用：丢弃任何未使用部分

仅供皮下使用

带29号针头的有刻度预装玻璃注射器

无菌溶液 - 无防腐剂

由瑞典孤儿生物制药公司（公开）生产

瑞典斯德哥尔摩，邮编SE - 112 76

许可证编号1859，仅凭处方购买

主展示面板 - 纸盒标签

（七支100毫克/0.67毫升预装玻璃注射器） 美国药品编码66658 - 234 - 07

索比（公司名）

Kineret®（阿那白滞素）

注射剂

100毫克/0.67毫升

单次使用：丢弃任何未使用部分

仅供皮下使用

带29号针头的有刻度预装玻璃注射器

无菌溶液 - 无防腐剂

在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏。请勿冷冻或摇晃。

避光保存。

仅凭处方购买

由瑞典孤儿生物制药公司（公开）生产

瑞典斯德哥尔摩，邮编SE - 112 76许可证编号1859

 

Kineret（阿那白滞素） 阿那白滞素注射剂，溶液

 

| 产品信息

产品类型| 人用处方药| 项目代码（来源）| 国家药品代码（NDC）：66658 - 234 给药途径| 皮下注射

 

| 活性成分/活性部分

成分名称| 含量基准| 规格 阿那白滞素（唯一成分标识符：9013DUQ28K）（阿那白滞素 - 唯一成分标识符：9013DUQ28K）| 阿那白滞素| 0.67毫升含100毫克

 

| 非活性成分

成分名称| 规格 无水柠檬酸（唯一成分标识符：XF417D3PSL）| 0.67毫升含1.29毫克 氯化钠（唯一成分标识符：451W47IQ8X）| 0.67毫升含5.48毫克 依地酸二钠（唯一成分标识符：7FLD91C86K）| 0.67毫升含0.12毫克 聚山梨酯80（唯一成分标识符：6OZP39ZG8H）| 0.67毫升含0.7毫克 水（唯一成分标识符：059QF0KO0R）|

 

| 包装

#| 项目代码| 包装描述| 上市起始日期| 上市终止日期 1| 国家药品代码：66658 - 234 - 07| 7个装于1个纸箱| 2009年12月15日| 1| | 1支玻璃注射器装0.67毫升；类型2：预填充式药物递送装置/系统（注射器、贴片等）| | 2| 国家药品代码：66658 - 234 - 28| 4个装于1个箱子| 2009年12月15日| 2| | 7个装于1个纸箱| | 2| | 1支玻璃注射器装0.67毫升；类型2：预填充式药物递送装置/系统（注射器、贴片等）| |

 

| 营销信息

营销类别| 申请编号或专论引用| 上市起始 日期| 上市终止日期 生物制品许可申请（BLA）| BLA103950| 2009年12月15日|

 

贴标商 - 瑞典孤儿生物制药公司（公开）（354010589）

 

企业

名称| 地址| 身份识别号/联邦雇主识别号| 业务运营 德国勃林格殷格翰制药股份有限公司（BIP，勃林格殷格翰研究中心（BI RCV）的附属公司）| | 340700520| 分析（66658 - 234）

 

企业

 

名称| 地址| 身份识别号/联邦雇主识别号| 业务运营 奥地利勃林格殷格翰研究中心（BI RCV）| | 300010883| 原料药生产（66658 - 234）、分析（66658 - 234）机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 英国爱丁堡查尔斯河实验室有限公司| | 226613323|分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 英国爱丁堡查尔斯河实验室有限公司| | 296499353|分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 美国查尔斯河实验室公司| | 078495006|分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 意大利欧陆坊生物实验室股份有限公司| | 429117112|分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 克罗地亚赫士睿萨格勒布有限责任公司| | 500625201|分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 意大利百特恩意大利股份公司| | 338336589|生产（66658 - 234），分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 瑞典辉瑞健康公司| | 354433591|活性药物成分生产（66658 - 234），分析（66658 - 234）

 

机构

名称|地址|识别号/联邦雇主识别号|业务运营 瑞典瑞创生命科学公司| | 775207769|贴标签（66658 - 234），包装（66658 - 234）

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